Transcraniële gelijkstroomstimulatie, behandeling van medicijnresistent Lennox-Gastaut-syndroom bij kinderen, een pilotstudie

Werving van deelnemers en geïnformeerde toestemming Deelnemers aan de studie werden geworven via advertenties op de pediatrische polikliniekafdeling, Srinagarind Hospital, Faculteit der Geneeskunde, Khon Kaen University, Thailand. De studieprocedures werden door een kinderneuroloog beschreven aan alle in aanmerking komende deelnemers die belangstelling toonden voor deelname aan de studie.

Criteria voor LGS werden gedefinieerd volgens de triade van:

1. polymorfe hardnekkige aanvallen die voornamelijk tonische, atonische en atypische absentieaanvallen zijn,
2. cognitieve en gedragsafwijkingen,
3. EEG met aanvallen van snelle activiteit en langzame (minder dan 2,5 Hz) gegeneraliseerde piekgolfontladingen (GSWD).

De diagnose werd bevestigd door een kinderneuroloog met behulp van een grondige anamnese, lichamelijk onderzoek, EEG en hersen-MRI.

Studie-inclusiecriteria waren onder meer:

1. diagnose van LGS;
2. falen van meer dan twee eerstelijns anti-epilepsiemedicijnen (AED's) om aanvallen onder controle te krijgen;
3. gemiddelde aanvalsfrequentie van meer dan één per maand gedurende 18 maanden en niet meer dan drie opeenvolgende aanvalsvrije maanden gedurende die periode;
4. leeftijd tussen 6 en 15 jaar.

De uitsluitingscriteria waren

1. drugsverslaving, zwangerschap, schedelafwijking en andere ernstige neurologische aandoeningen; En
2. verandering in dosering van anti-epileptica of gebruik van kruidengeneesmiddelen en andere alternatieve therapieën.

Alle voogden van de deelnemers gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming. De studie kwam overeen met de verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Khon Kaen Universiteit (identificatienummer: Human Ethic (HE) 521232).

Experimenteel ontwerp

De huidige studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die gedurende in totaal 6 weken werd uitgevoerd en bestond uit:

1. een observatieperiode van 1 week om de basisfrequentie van aanvallen te beoordelen,
2. een 5 opeenvolgende dagen van 2 mA kathodische tDCS gedurende 30 minuten, en
3. 4 weken nazorg.

Vlak voor de behandelingsfase werden de deelnemers aan de studie gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 in blokken van vier randomisatie om ofwel (a) farmacologische behandeling plus actieve tDCS-stimulatie of (b) farmacologische behandeling plus schijn-tDCS-stimulatie gedurende 5 dagen te ontvangen. De deelnemers werd gevraagd om hun routinematige anti-epileptische medicatie voort te zetten gedurende de duur van de 6 weken durende proef.

Farmacologische behandeling

Aangezien er een aanzienlijke mate van heterogeniteit is met LGS, zijn geïndividualiseerde benaderingen noodzakelijk. De onderzoeker gebruikt eerst de anti-epileptica die momenteel zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration en beschikbaar zijn in ons instituut: lamotrigine, topiramaat, clobazam en clonazepam, afhankelijk van het type aanval. De onderzoeker gaf lamotrigine 1-20 mg/kg/dag met langzame titratie voor tonische, tonisch-clonische, atypische absenties en atonische aanvallen. Clobazam 0,25-3,5 mg/kg/dag werd toegevoegd in de gevallen die refractair waren voor lamotrigine en in de deelnemers met myoclonische aanvallen. De onderzoeker gebruikte clonazepam 0,04-0,2 mg/kg/dag in plaats van clobazam in sommige gevallen wanneer clobazam niet beschikbaar was. We gebruikten topiramaat 1-10 mg/kg/dag bij de deelnemers die ongevoelig waren voor lamotrigine en clobazam. In sommige gevallen, die ongevoelig waren voor de bovengenoemde anti-epileptica, gaf de onderzoeker zonisamide 1-20 mg/kg/dag, levetiracetam 10-80 mg/kg/dag en nitrazepam 0,1-0,8 mg/kg/dag [8].

Randomisatie en blindering Voorafgaand aan de behandelingsfase werden de deelnemers aan de studie gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 in blokken van vier randomisaties (door OT) om ofwel (1) actieve tDCS-stimulatie of (2) schijn-tDCS-stimulatie te ontvangen. Deelnemers werd gevraagd om hun routinematige medicatieregime voort te zetten gedurende de proef. Het personeel dat de willekeurige toewijzingsvolgorde heeft gegenereerd, deelnemers heeft ingeschreven en deelnemers aan interventies heeft toegewezen, was niet betrokken bij beoordelingen. Na toewijzing aan de interventiegroepen was de kinderneuroloog die de epileptische beoordelingen (NA) uitvoerde, blind voor de behandelingsconditie. Omdat de studiedeelnemers ook blind waren voor de behandelingsconditie, is dit een dubbelblinde studie.

Actieve en schijntranscraniële gelijkstroomstimulatie.

tDCS werd aangebracht via een met water doordrenkt paar oppervlaktesponselektroden (35 cm2) en geleverd via een batterij-aangedreven voeding. De constante stroomstimulator had een maximale output van 10 mA (Soterixmedical, Model 1224-B, New York, VS). De stimulatieplaats boven de linker M1, gelegen op basis van het internationale elektro-encefalografie (EEG) 10/20 elektrodeplaatsingssysteem. De referentie-elektrode werd over het rechterschoudergebied geplaatst. Het tDCS-apparaat is ontworpen om schijnstimulatie mogelijk te maken door de bedieningsschakelaar voor het instrument te plaatsen, dat tijdens de stimulatie gemakkelijk werd bedekt met een ondoorzichtige kleefstof. Daarom konden de deelnemers of hun gradiënten niet weten of het actieve of schijnstimulatie was. De aan-uitindicator bevond zich ook aan de voorkant van de machine tijdens de interventie, zowel bij actieve als bij schijnstimulaties. Bij schijnstimulatie werd de stroom echter na 30 seconden onderbroken terwijl de stroomindicator bleef branden [18].

Maatregelen Aantal aanvallen Sinds het syndroom van Lennox-Gastaut bestaat uit vele soorten aanvallen. Alle aanvallen werden geclassificeerd volgens de herziene classificatie van aanvallen van de International League Against Epilepsy [29]. De deelnemers werden gemonitord door middel van video-EEG om de soorten en frequenties van aanvallen te classificeren, en alle zorgverleners leerden aanvallen tellen en classificeren op basis van observaties en video-opnamen. Voorafgaand aan de basisperiode werden de zorgverleners ook de regels voor het bijhouden van een dagboek bijgebracht. Alle zorgverleners waren blind voor zowel de behandeling als de schijngroep. In het geval van de deelnemer die meer dan 1 mantelzorger had. De onderzoeker stelde voor om het dagboek tijdig door te verwijzen naar de persoon die de deelnemer verzorgde.

Het aantal aanvallen was de primaire uitkomstvariabele en werd beoordeeld aan de hand van een dagelijks dagboek. Voor de beoordeling van de basislijn (voorafgaand aan de behandeling) werd de zorgverleners gevraagd om het aantal aanvallen elke dag gedurende 7 dagen tijdens de basislijnperiode in een dagelijks dagboek te noteren. Deze aantallen aanvallen van 7 dagen werden gemiddeld tot een enkele frequentie per dag van de basisfrequentie van de gemiddelde aanvalsfrequentie. Gedurende de 5 achtereenvolgende behandelingsdagen werd de verzorgers gevraagd om de dagelijkse aanvalsfrequentie van kinderen te noteren. Ten slotte werd gedurende vier weken na de behandeling een dagelijkse 24-uursregistratie uitgevoerd. Het samengestelde aantal aanvallen van 1, 2, 3 en 4 weken werd berekend als een gemiddelde van het dagelijkse aantal aanvallen voor elke periode (d.w.z. het gemiddelde aantal aanvallen na 1 week follow-up = gemiddeld 7 dagelijkse aantal aanvallen in de eerste week na de behandeling).

Epileptische ontladingen

Epileptische ontladingen, de secundaire uitkomstvariabele van deze studie, werden geregistreerd door getraind personeel. EEG werd verkregen van alle deelnemers met behulp van een 32-kanaals, internationaal 10-20 systeem voor plaatsing van elektroden (Neuvo, Compumedics, Australië met PerFusion EEG-software). EEG werd gedurende 30 minuten alleen in de wakkere toestand verzameld. EEG werd geregistreerd als een enkele sessie bij baseline, onmiddellijk, 1-, 2-, 3- en 4-weekse follow-ups. EEG-gegevens werden geanalyseerd door visuele inspectie. Het aantal epileptische ontladingen in de 30 minuten durende opname werd beoordeeld door een praktiserende kinderneuroloog en klinisch neurofysioloog (N.A.), die blind was voor de behandelingsconditie. De EEG's die als abnormale EEG's in LGS zijn opgenomen, zijn langzame piekgolfcomplexen bij <3 Hz die optreden tijdens waakzaamheid. De complexen bestaan ​​uit een piek (duur < 70 msec) of een scherpe golf (70-200 msec), eerst gevolgd door een positief diep dal en daarna een negatieve golf (350-400 msec). Paroxysmale snelle ritmes (10-20 Hz) treden voornamelijk op tijdens slaap met niet-snelle oogbewegingen [30]. Eén langzaam piekgolfcomplex of één episode van paroxysmale snelle ritmes werd geteld als één epileptische ontlading.

Monitoring van vitale functies en zuurstofverzadiging

Alle deelnemers werden nauwlettend geobserveerd door artsen tijdens en na de behandeling. Zuurstofverzadiging en vitale functies werden gedurende 30 minuten vóór, tijdens en 30 minuten na de behandeling gecontroleerd. De hartslag werd gemeten met een automatische bloeddrukmeter (Ua-767 Plus, VK) in rugligging. De bloeddruk (mm Hg) werd gemeten met een automatische bloeddrukmeter (Ua-767 Plus, VK) in rugligging met een manchet van kinderformaat om de rechter bovenarm gewikkeld. De lichaamstemperatuur werd gemeten met een elektronische okselthermometer. De ademhalingsfrequentie werd gemeten door het tellen van de borstkas gedurende 60 seconden. Pulsoximeter werd op de linker wijsvinger geplaatst om de zuurstofverzadiging tijdens de procedure te controleren.

Bijwerkingen

Bijwerkingen en andere tekenen en symptomen werden elke dag na de behandeling gemeld door de verzorgers van de deelnemers. Deze zelfregistraties stopten 4 weken na stimulatie.

statistische analyse

De onderzoeker berekende eerst gemiddelden en standaarddeviaties (SD) van de demografische en uitkomstvariabelen voor beschrijvende doeleinden. Vervolgens vergeleek de onderzoeker de twee behandelingscondities (actieve tDCS versus sham tDCS) op alle baseline-uitkomstmaten om baseline-equivalentie te waarborgen met behulp van t-testen. Resultaten worden gepresenteerd als gemiddelden en SD. Zowel de primaire (aanvalsfrequentie) als de verkennende (epileptische ontladingen) hypothesen werden getest met behulp van variantieanalyse met herhaalde metingen (ANOVA) gevolgd door het minst significante verschil om de gevonden significante effecten te helpen begrijpen. Om de klinische betekenis van eventuele veranderingen te beschrijven, berekende de onderzoeker het percentage vermindering van het aantal aanvallen en epileptische ontladingen in elke aandoening van vóór tot na de behandeling en van vóór de behandeling tot 4 weken follow-up. Voor alle analyses werden p-waarden van < 0,05 als statistisch significant beschouwd. Analyses werden voltooid met behulp van STATA-software, versie 10.0 (StataCorp, College Station, TX).