Transkranielle Gleichstromstimulation, Behandlung des medikamentenresistenten Lennox-Gastaut-Syndroms im Kindesalter, eine Pilotstudie

Rekrutierung der Teilnehmer und Einverständniserklärung Die Studienteilnehmer wurden über eine Anzeige in der pädiatrischen Ambulanz, Srinagarind Hospital, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Thailand, rekrutiert. Die Studienverfahren wurden allen geeigneten Teilnehmern, die Interesse an einer Teilnahme an der Studie bekundeten, von einem pädiatrischen Neurologen beschrieben.

Kriterien für LGS wurden nach dem Dreiklang definiert:

1. polymorphe, hartnäckige Anfälle, bei denen es sich hauptsächlich um tonische, atonische und atypische Absencen handelt,
2. kognitive und Verhaltensauffälligkeiten,
3. EEG mit Anfällen von schneller Aktivität und langsamen (weniger als 2,5 Hz) generalisierten Spike-Wave-Entladungen (GSWD).

Die Diagnose wurde von einem pädiatrischen Neurologen anhand einer gründlichen Anamnese, einer körperlichen Untersuchung, eines EEG und einer MRT des Gehirns bestätigt.

Einschlusskriterien für die Studie waren:

1. Diagnose von LGS;
2. Versagen von mehr als zwei Antiepileptika der ersten Wahl (AEDs) zur Kontrolle von Anfällen;
3. durchschnittliche Anfallshäufigkeit von mehr als einem pro Monat für 18 Monate und nicht mehr als drei aufeinanderfolgende anfallsfreie Monate während dieses Intervalls;
4. Alter zwischen 6 und 15 Jahren.

Ausschlusskriterien waren

1. Drogenabhängigkeit, Schwangerschaft, Schädeldefekt und andere schwere neurologische Erkrankungen; Und
2. Änderung der Dosierung von Antiepileptika oder Anwendung pflanzlicher Heilmittel und anderer alternativer Therapien.

Die Erziehungsberechtigten aller Teilnehmer gaben ihr schriftliches Einverständnis. Die Studie entsprach der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission der Khon Kaen University genehmigt (Identifikationsnummer: Human Ethic (HE) 521232.

Experimentelles Design

Die aktuelle Studie war eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie, die über insgesamt 6 Wochen durchgeführt wurde, bestehend aus:

1. ein 1-wöchiger Beobachtungszeitraum zur Beurteilung der Grundlinien-Anfallshäufigkeit,
2. a 5 aufeinanderfolgende Tage mit 2 mA kathodischem tDCS für 30 Minuten und
3. 4 Wochen Nachsorge.

Unmittelbar vor der Behandlungsphase wurden die Studienteilnehmer im Verhältnis 2:1 in Viererblöcken randomisiert, um entweder (a) eine pharmakologische Behandlung plus aktive tDCS-Stimulation oder (b) eine pharmakologische Behandlung plus Schein-tDCS-Stimulation für 5 Tage zu erhalten. Die Teilnehmer wurden gebeten, ihre routinemäßige antiepileptische Medikation während der gesamten Dauer der 6-wöchigen Studie fortzusetzen.

Pharmakologische Behandlung

Da bei LGS eine erhebliche Heterogenität besteht, sind individualisierte Herangehensweisen notwendig. Der Untersucher verwendet zunächst die derzeit von der Food and Drug Administration zugelassenen und in unserem Institut erhältlichen Antiepileptika: Lamotrigin, Topiramat, Clobazam und Clonazepam, abhängig von der Art der Anfälle. Der Prüfarzt gab Lamotrigin 1–20 mg/kg/Tag mit langsamer Titration für tonische, tonisch-klonische, atypische Absencen und atonische Anfälle. Clobazam 0,25–3,5 mg/kg/Tag wurde in den Fällen hinzugefügt, die gegenüber Lamotrigin refraktär waren, und bei den Teilnehmern mit myoklonischen Anfällen. Der Forscher verwendete Clonazepam 0,04–0,2 mg/kg/Tag anstelle von Clobazam in einigen Fällen, wenn Clobazam nicht verfügbar war. Wir verwendeten Topiramat 1–10 mg/kg/Tag bei den Teilnehmern, die gegenüber Lamotrigin und Clobazam refraktär waren. In einigen Fällen, die auf die oben genannten Antiepileptika nicht ansprachen, gab der Prüfarzt Zonisamid 1–20 mg/kg/Tag, Levetiracetam 10–80 mg/kg/Tag und Nitrazepam 0,1–0,8 mg/kg/Tag [8].

Randomisierung und Verblindung Vor der Behandlungsphase wurden die Studienteilnehmer im Verhältnis 2 : 1 in Blöcken von vier Randomisierungen (durch OT) randomisiert, um entweder (1) eine aktive tDCS-Stimulation oder (2) eine Schein-tDCS-Stimulation zu erhalten. Die Teilnehmer wurden gebeten, ihre routinemäßige Medikation während der gesamten Studie fortzusetzen. Die Mitarbeiter, die die zufällige Zuordnungssequenz erstellten, Teilnehmer einschrieben und Teilnehmer Interventionen zuordneten, waren an keiner Bewertung beteiligt. Nach der Zuordnung zu den Interventionsgruppen war der Kinderneurologe, der die Anfallsbewertungen (NA) durchführte, für den Behandlungszustand blind. Da die Studienteilnehmer auch hinsichtlich der Behandlungsbedingung blind waren, handelt es sich um eine Doppelblindstudie.

Aktive und scheintranskranielle Gleichstromstimulation.

tDCS wurde über ein wassergetränktes Schwammelektrodenpaar (35 cm2) aufgebracht und über eine batteriebetriebene Stromversorgung zugeführt. Der Stimulator mit konstantem Strom hatte eine maximale Ausgangsleistung von 10 mA (Soterixmedical, Modell 1224-B, New York, USA). Die Stimulationsstelle über dem linken M1, lokalisiert basierend auf dem internationalen Elektroenzephalographie (EEG) 10/20-Elektrodenplatzierungssystem. Die Referenzelektrode wurde über dem rechten Schulterbereich platziert. Das tDCS-Gerät wurde entwickelt, um eine Scheinstimulation zu ermöglichen, indem der Steuerschalter vor dem Instrument platziert wurde, das während der Stimulation leicht mit einem undurchsichtigen Klebstoff bedeckt war. Daher konnten die Teilnehmer bzw. deren Gradienten nicht wissen, ob aktive oder Scheinstimulation. Die beleuchtete Leistungsanzeige befand sich während der Eingriffszeit sowohl bei aktiver als auch bei Scheinstimulation auch auf der Vorderseite des Geräts. Bei der Scheinstimulation wurde der Strom jedoch nach 30 Sekunden unterbrochen, während die Leistungsanzeige eingeschaltet blieb [18].

Maßnahmen Anzahl der Anfälle Seit dem Lennox-Gastaut-Syndrom gibt es viele Anfallsarten. Alle Anfälle wurden gemäß der überarbeiteten Klassifikation der Anfälle der Internationalen Liga gegen Epilepsie [29] klassifiziert. Die Teilnehmer wurden per Video-EEG überwacht, um die Art und Häufigkeit der Anfälle zu klassifizieren, und alle Betreuer wurden anhand von Beobachtungen und Videoaufzeichnungen darin geschult, Anfälle zu zählen und zu klassifizieren. Den Betreuern wurden auch die Regeln für die Tagebuchaufzeichnung vor der Baseline-Periode beigebracht. Alle Betreuer waren sowohl gegenüber der Behandlungs- als auch der Scheingruppe verblindet. Im Falle des Teilnehmers, der mehr als 1 Betreuer hatte. Der Untersucher schlug ihnen vor, das tägliche Tagebuch rechtzeitig an die Person weiterzuleiten, die die Teilnehmerin betreute.

Die Anzahl der Anfälle war die primäre Ergebnisvariable und wurde anhand eines täglichen Tagebuchs bewertet. Für die Ausgangsbeurteilung (vor der Behandlung) wurden die Betreuer gebeten, die Anzahl der Anfälle jeden Tag für 7 Tage während der Ausgangsperiode in einem täglichen Tagebuch aufzuzeichnen. Diese Anfallszahlen über 7 Tage wurden zu einer einzigen Rate pro Tag der durchschnittlichen Anfallshäufigkeit zu Studienbeginn gemittelt. Während des 5. aufeinanderfolgenden Behandlungstages wurden die Betreuer gebeten, die tägliche Anfallshäufigkeit der Kinder aufzuzeichnen. Schließlich wurden vier Wochen lang nach der Behandlung tägliche 24-Stunden-Aufzeichnungen durchgeführt. Die 1-, 2-, 3- und 4-wöchige zusammengesetzte Anzahl von Anfällen wurde als Durchschnitt der täglichen Anzahl von Anfällen für jede Epoche berechnet (d. h. die durchschnittliche Anzahl von Anfällen nach 1 Woche bei der Nachbeobachtung = durchschnittlich 7 täglich Anzahl der Anfälle in der ersten Woche nach der Behandlung).

Epileptische Entladungen

Epileptische Entladungen, die sekundäre Ergebnisvariable dieser Studie, wurden von geschultem Personal aufgezeichnet. Das EEG wurde von allen Teilnehmern unter Verwendung eines 32-Kanal-, internationalen 10-20-Systems zur Elektrodenplatzierung (Neuvo, Compumedics, Australien mit PerFusion-EEG-Software) erfasst. Das EEG wurde nur für 30 Minuten im Wachzustand gesammelt. Das EEG wurde als eine einzige Sitzung zu Studienbeginn, sofort, 1-, 2-, 3- und 4-Wochen-Follow-ups aufgezeichnet. EEG-Daten wurden durch Sichtprüfung analysiert. Die Anzahl der epileptischen Entladungen in der 30-minütigen Aufzeichnung wurde von einem praktizierenden Kinderneurologen und klinischen Neurophysiologen (N.A.) bewertet, der gegenüber der Behandlungsbedingung verblindet war. Die EEGs, die in LGS als abnormale EEGs enthalten sind, sind langsame Spike-Wave-Komplexe bei <3 Hz, die während des Wachzustands auftreten. Die Komplexe bestehen aus einer Spitze (Dauer < 70 ms) oder einer scharfen Welle (70–200 ms), gefolgt von einem positiven tiefen Tal und dann einer negativen Welle (350–400 ms). Paroxysmale schnelle Rhythmen (10–20 Hz) treten hauptsächlich während des Schlafs mit nicht schnellen Augenbewegungen auf [30]. Ein langsamer Spike-Wave-Komplex oder eine Episode von anfallsartigen schnellen Rhythmen wurden als eine epileptische Entladung gezählt.

Vitalfunktionen und Überwachung der Sauerstoffsättigung

Alle Teilnehmer wurden während und nach der Behandlung engmaschig von Ärzten beobachtet. Sauerstoffsättigung und Vitalfunktionen wurden 30 Minuten vor, während und 30 Minuten nach der Behandlung überwacht. Die Pulsfrequenz wurde mit einem automatischen Blutdruckmessgerät (Ua-767 Plus, UK) in Rückenlage gemessen. Der Blutdruck (mm Hg) wurde mit einem automatischen Blutdruckmessgerät (Ua-767 Plus, UK) in Rückenlage mit einer um den rechten Oberarm gewickelten Manschette in Kindergröße gemessen. Die Körpertemperatur wurde mit einem axillären elektronischen Thermometer gemessen. Die Atemfrequenz wurde gemessen, indem 60 Sekunden lang das Anheben der Brust gezählt wurde. Am linken Zeigefinger wurde ein Pulsoximeter angebracht, um die Sauerstoffsättigung während des gesamten Verfahrens zu überwachen.

Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse sowie andere Anzeichen und Symptome wurden von den Erziehungsberechtigten der Teilnehmer jeden Tag nach der Behandlung gemeldet. Diese Selbstaufzeichnungen endeten 4 Wochen nach der Stimulation.

statistische Analyse

Der Forscher berechnete zunächst Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) der demografischen und Ergebnisvariablen für beschreibende Zwecke. Als nächstes verglich der Prüfarzt die beiden Behandlungsbedingungen (aktive tDCS versus Schein-tDCS) bei allen Basislinien-Ergebnismessungen, um mithilfe von t-Tests die Gleichwertigkeit der Basislinie sicherzustellen. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte und Standardabweichung dargestellt. Sowohl die primäre (Anfallshäufigkeit) als auch die explorative (epileptische Entladungen) Hypothese wurden unter Verwendung einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) gefolgt von der kleinsten signifikanten Differenz getestet, um zu helfen, alle gefundenen signifikanten Effekte zu verstehen. Um die klinische Bedeutung jeglicher Veränderungen zu beschreiben, berechnete der Prüfarzt die prozentuale Verringerung der Anzahl der Anfälle und epileptischen Entladungen in jedem Zustand von vor bis nach der Behandlung und von vor der Behandlung bis zur 4-wöchigen Nachbeobachtung. Für alle Analysen wurden p-Werte von < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Die Analysen wurden unter Verwendung der STATA-Software, Version 10.0 (StataCorp, College Station, TX), durchgeführt.