Transkraniel jævnstrømsstimulering, behandling af lægemiddelresistent Lennox-Gastaut-syndrom i barndommen, en pilotundersøgelse

Deltagerrekruttering og informeret samtykke Undersøgelsesdeltagere blev rekrutteret via annoncering på det pædiatriske ambulatorium, Srinagarind Hospital, Det Medicinske Fakultet, Khon Kaen University, Thailand. Undersøgelsesprocedurerne blev beskrevet for alle kvalificerede deltagere, som udtrykte interesse i at deltage i undersøgelsen af ​​en pædiatrisk neurolog.

Kriterier for LGS blev defineret i henhold til triaden af:

1. polymorfe vanskelige anfald, der hovedsageligt er toniske, atoniske og atypiske absence-anfald,
2. kognitive og adfærdsmæssige abnormiteter,
3. EEG med paroxysmer af hurtig aktivitet og langsomme (mindre end 2,5 Hz) generaliserede spike-wave udladninger (GSWD).

Diagnosen blev bekræftet af en pædiatrisk neurolog ved hjælp af grundig historieoptagelse, fysisk undersøgelse, EEG og hjerne-MR.

Undersøgelsens inklusionskriterier omfattede:

1. diagnose af LGS;
2. manglende kontrol med anfald af mere end to førstelinjes antiepileptiske lægemidler (AED'er);
3. gennemsnitlig anfaldshyppighed på mere end én pr. måned i 18 måneder og ikke mere end tre på hinanden følgende anfaldsfrie måneder i løbet af dette interval;
4. alder mellem 6 og 15 år.

Udelukkelseskriterierne var

1. stofmisbrug, graviditet, kraniedefekt og andre alvorlige neurologiske sygdomme; og
2. ændring i dosis af antiepileptika eller brug af naturlægemidler og andre alternative behandlinger.

Alle deltageres værger gav deres skriftlige informerede samtykke. Undersøgelsen var i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og blev godkendt af den etiske komité ved Khon Kaen University (Identifier nummer: Human Ethic (HE) 521232.

Eksperimentelt design

Det aktuelle studie var et randomiseret dobbeltblindt kontrolleret forsøg udført over i alt 6 uger bestående af:

1. en 1-uges observationsperiode for at vurdere anfaldshyppigheden ved baseline,
2. en 5 på hinanden følgende dage med 2 mA katodisk tDCS i 30 minutter, og
3. 4 ugers opfølgning.

Lige før behandlingsfasen blev undersøgelsesdeltagerne randomiseret i et 2:1-forhold i blokke af fire randomisering til at modtage enten (a) farmakologisk behandling plus aktiv tDCS-stimulering eller (b) farmakologisk behandling plus sham-tDCS-stimulering i 5 dage. Deltagerne blev bedt om at fortsætte deres rutineprægede anti-epileptiske medicin i hele varigheden af ​​det 6-ugers forsøg.

Farmakologisk behandling

Da der er en betydelig grad af heterogenitet med LGS, er individualiserede tilgange nødvendige. Efterforskeren bruger først de antiepileptiske lægemidler, der i øjeblikket er godkendt af Food and Drug Administration og tilgængelige i vores institut: lamotrigin, topiramat, clobazam og clonazepam afhang af anfaldstyper. Undersøgeren gav lamotrigin 1-20 mg/kg/dag med langsom titrering for toniske, tonisk-kloniske, atypiske absenser og atoniske anfald. Clobazam 0,25-3,5 mg/kg/dag blev tilsat i tilfælde, der var refraktære over for lamotrigin, og hos deltagere med myoklone anfald. Efterforskeren brugte clonazepam 0,04-0,2 mg/kg/dag i stedet for clobazam i nogle tilfælde, hvor clobazam ikke var tilgængelig. Vi brugte topiramat 1-10 mg/kg/dag til de deltagere, som var refraktære over for lamotrigin og clobazam. I nogle tilfælde gav investigator zonisamid 1-20 mg/kg/dag, levetiracetam 10-80 mg/kg/dag og nitrazepam 0,1-0,8, der var modstandsdygtig over for de førnævnte antiepileptika. mg/kg/dag [8].

Randomisering og blinding Forud for behandlingsfasen blev forsøgsdeltagerne randomiseret i et 2:1-forhold i blokke af fire randomiseringer (ved OT) for at modtage enten (1) aktiv tDCS-stimulering eller (2) sham-tDCS-stimulering. Deltagerne blev bedt om at fortsætte deres rutinemæssige medicinbehandling under hele forsøget. Det personale, der genererede den tilfældige tildelingssekvens, tilmeldte deltagere og tildelte deltagere til interventioner, var ikke involveret i nogen vurderinger. Efter tildeling til interventionsgrupperne var den pædiatriske neurolog, der udførte anfaldsvurderingerne (NA), blind for behandlingstilstanden. Fordi undersøgelsens deltagere også var blinde for behandlingstilstand, er dette et dobbeltblindt studie.

Aktiv og falsk transkraniel jævnstrømsstimulering.

tDCS blev påført via vandgennemvædet par overfladesvampeelektroder (35 cm2) og leveret gennem batteridrevet strømforsyning. Konstantstrømstimulatoren havde en maksimal udgang på 10 mA (Soterixmedical, Model 1224-B, New York, USA). Stimuleringsstedet over venstre M1, placeret baseret på det internationale elektroencefalografi (EEG) 10/20 elektrodeplaceringssystem. Referenceelektroden blev placeret over højre skulderområde. tDCS-enheden blev designet til at tillade simuleret stimulering ved at placere kontrolkontakten foran instrumentet, som let blev dækket af et uigennemsigtigt klæbemiddel under stimulering. Derfor kunne deltagerne eller deres gradienter ikke vide, om aktiv eller falsk stimulering. Indikatoren for tændt strøm var også foran på maskinen under interventionstidspunktet både ved aktive og falske stimulationer. Ved simuleret stimulering blev strømmen imidlertid afbrudt efter 30 sekunder, mens strømindikatoren forblev tændt [18].

Mål Antal anfald Siden Lennox-Gastaut Syndrom består af mange typer anfald. Alle anfald blev klassificeret i henhold til International League Against Epilepsy Revised Classification of Seizure [29]. Deltagerne blev overvåget med video-EEG for at klassificere typer og hyppighed af anfald, og alle plejepersonalet blev undervist i at tælle og klassificere anfald på baggrund af observationer og videooptagelser. Pårørende blev også undervist i reglerne for dagbogsoptagelse forud for basisperioden. Alle pårørende var blindet over for både behandling og falsk gruppe. I tilfælde af deltageren, der havde mere end 1 omsorgsperson. Efterforskeren foreslog dem at henvise den daglige dagbog til den person, der passede deltageren i tide.

Antal anfald var den primære udfaldsvariabel og blev vurderet ved hjælp af en daglig dagbog. Til baseline-vurderingen (før-behandling) blev plejepersonalet bedt om at registrere antallet af anfald hver dag i 7 dage i baseline-perioden i en daglig dagbog. Disse 7 dages antal anfald blev beregnet i gennemsnit til en enkelt frekvens pr. dag med den gennemsnitlige anfaldsfrekvens ved baseline. I løbet af de 5 på hinanden følgende behandlingsdage blev plejepersonalet bedt om at registrere den daglige børneanfaldshyppighed. Endelig blev der administreret daglig 24-timers registrering i fire uger efter behandling. 1-, 2-, 3- og 4-ugers sammensatte antal anfald blev beregnet som et gennemsnit af det daglige antal anfald for hver epoke (dvs. det 1-ugers opfølgningsgennemsnitlige antal anfald = gennemsnit på 7 daglige antal anfald den første uge efter behandlingen).

Epileptiske udflåd

Epileptiske udledninger, den sekundære udfaldsvariabel i denne undersøgelse, blev registreret af et uddannet personale. EEG blev erhvervet fra alle deltagere ved hjælp af et 32-kanals, internationalt 10-20 system til elektrodeplacering (Neuvo, Compumedics, Australien med PerFusion EEG-software). EEG blev kun opsamlet i 30 minutter i vågen tilstand. EEG blev registreret som en enkelt session ved baseline, straks, 1-, 2-, 3- og 4-ugers opfølgninger. EEG-data blev analyseret ved visuel inspektion. Antallet af epileptiske udledninger i den 30-minutters registrering blev vurderet af en praktiserende pædiatrisk neurolog og klinisk neurofysiolog (N.A.), som var blindet for behandlingstilstanden. De EEG'er, der er inkluderet som unormale EEG'er i LGS, er langsomme spike-wave komplekser ved <3 Hz, der forekommer under vågenhed. Komplekserne består af en spids (varighed < 70 msek) eller en skarp bølge (70-200 msek), efterfulgt først af en positiv dyb dal, og derefter en negativ bølge (350-400 msek). Paroksysmale hurtige rytmer (10-20 Hz) forekommer hovedsageligt under søvn med ikke-hurtige øjenbevægelser [30]. Et langsomt spike-wave kompleks eller en episode af paroksysmal hurtige rytmer blev talt som én epileptisk udledning.

Vitale tegn og iltmætning overvågning

Alle deltagere blev nøje observeret af læger under og efter behandlingen. Iltmætning og vitale tegn blev overvåget i 30 minutter før, under og 30 minutter efter behandlingen. Pulsfrekvensen blev målt med automatisk blodtryksmåler (Ua-767 Plus, UK) i liggende stilling. Blodtrykket (mm Hg) blev målt med automatisk blodtryksmåler (Ua-767 Plus, UK) i liggende stilling med en manchet i pædiatrisk størrelse viklet rundt om højre overarm. Kropstemperaturen blev målt med et aksillært elektronisk termometer. Respirationsfrekvensen blev målt ved at tælle brystet hævet i 60 sekunder. Pulsoximeter blev placeret på venstre pegefinger for at overvåge iltmætning under hele proceduren.

Uønskede hændelser

Bivirkninger såvel som andre tegn og symptomer blev rapporteret af deltagernes værger hver dag efter behandlingen. Disse selvoptagelser afsluttes 4 uger efter stimulering.

Statistisk analyse

Efterforskeren beregnede først middelværdier og standardafvigelser (SD) af de demografiske og udfaldsvariable til beskrivende formål. Derefter sammenlignede investigator de to behandlingsbetingelser (aktiv tDCS versus sham tDCS) på alle baseline-resultatmål for at sikre baseline-ækvivalens ved hjælp af t-tests. Resultater præsenteres som middelværdier og SD. Både den primære (anfaldshyppighed) og eksplorative (epileptiske udledninger) hypoteser blev testet ved brug af variansanalyse med gentagne mål (ANOVA) efterfulgt af mindst signifikant forskel for at hjælpe med at forstå eventuelle signifikante effekter. For at beskrive den klinisk meningsfulde af eventuelle ændringer, beregnede investigator den procentvise reduktion af antallet af anfald og epileptiske udflåd i hver tilstand fra før- til efterbehandling og fra før-behandling til 4-ugers opfølgning. For alle analyser blev p-værdier på < 0,05 betragtet som statistisk signifikante. Analyser blev gennemført ved hjælp af STATA-software, version 10.0 (StataCorp, College Station, TX).