Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua, Tratamento da Síndrome de Lennox-Gastaut Resistente a Drogas na Infância, Um Estudo Piloto

Recrutamento dos participantes e consentimento informado Os participantes do estudo foram recrutados por meio de anúncio no departamento ambulatorial pediátrico do Hospital Srinagarind, Faculdade de Medicina, Universidade Khon Kaen, Tailândia. Os procedimentos do estudo foram descritos a todos os participantes elegíveis que manifestaram interesse em participar do estudo por um neurologista pediátrico.

Os critérios para LGS foram definidos de acordo com a tríade de:

1. convulsões intratáveis ​​polimórficas que são principalmente crises de ausência tônicas, atônicas e atípicas,
2. anormalidades cognitivas e comportamentais,
3. EEG com paroxismos de atividade rápida e descargas espícula-onda generalizadas lentas (menos de 2,5 Hz).

O diagnóstico foi confirmado por um neurologista pediátrico por meio de anamnese minuciosa, exame físico, EEG e ressonância magnética cerebral.

Os critérios de inclusão do estudo incluíram:

1. diagnóstico de LGS;
2. falha de mais de duas drogas antiepilépticas (DAEs) de primeira linha para controlar convulsões;
3. frequência média de crises de mais de uma por mês durante 18 meses e não mais de três meses consecutivos sem crises durante esse intervalo;
4. idade entre 6 e 15 anos.

Os critérios de exclusão foram

1. vício em drogas, gravidez, defeito no crânio e outras doenças neurológicas graves; e
2. alteração na dosagem de drogas antiepilépticas ou uso de remédios fitoterápicos e outras terapias alternativas.

Os responsáveis ​​de todos os participantes deram seu consentimento informado por escrito. O estudo estava em conformidade com a declaração de Helsinque e foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Khon Kaen (número de identificação: Human Ethic (HE) 521232.

Design experimental

O estudo atual foi um estudo randomizado duplo-cego controlado realizado durante um total de 6 semanas consistindo em:

1. um período de observação de 1 semana para avaliar a frequência de convulsão basal,
2. 5 dias consecutivos de tDCS catódico de 2 mA por 30 minutos, e
3. 4 semanas de seguimento.

Pouco antes da fase de tratamento, os participantes do estudo foram randomizados em uma proporção de 2:1 em blocos de quatro randomizações para receber (a) tratamento farmacológico mais estimulação tDCS ativa ou (b) tratamento farmacológico mais estimulação tDCS simulada por 5 dias. Os participantes foram solicitados a continuar seu regime de medicação antiepiléptica de rotina durante as 6 semanas do estudo.

Tratamento farmacológico

Uma vez que existe um grau considerável de heterogeneidade com o LGS, são necessárias abordagens individualizadas. O investigador usa primeiramente as drogas antiepilépticas atualmente aprovadas pela Food and Drug Administration e disponíveis em nosso instituto: lamotrigina, topiramato, clobazam e clonazepam dependendo dos tipos de convulsão. O investigador administrou lamotrigina 1-20 mg/kg/dia com titulação lenta para tônicas, tônico-clônicas, ausências atípicas e convulsões atônicas. Clobazam 0,25-3,5 mg/kg/dia foi adicionado nos casos refratários à lamotrigina e nos participantes com crises mioclônicas. O investigador usou clonazepam 0,04-0,2 mg/kg/dia em vez de clobazam em alguns casos quando o clobazam não estava disponível. Usamos topiramato 1-10 mg/kg/dia nos participantes refratários à lamotrigina e clobazam. Em alguns casos refratários às drogas antiepilépticas mencionadas, o investigador administrou zonisamida 1-20 mg/kg/dia, levetiracetam 10-80 mg/kg/dia e nitrazepam 0,1-0,8 mg/kg/dia [8].

Randomização e ocultação Antes da fase de tratamento, os participantes do estudo foram randomizados em uma proporção de 2:1 em blocos de quatro randomizações (por OT) para receber (1) estimulação tDCS ativa ou (2) estimulação tDCS simulada. Os participantes foram convidados a continuar seu regime de medicação de rotina durante o estudo. A equipe que gerou a sequência de alocação aleatória, inscreveu os participantes e designou os participantes para as intervenções não esteve envolvida em nenhuma avaliação. Após a atribuição dos grupos de intervenção, o neurologista pediátrico que realizou as avaliações das crises (NA) desconhecia a condição de tratamento. Como os participantes do estudo também eram cegos para a condição de tratamento, este é um estudo duplo-cego.

Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua Ativa e Simulada.

O tDCS foi aplicado por meio de um par de eletrodos de esponja de superfície embebidos em água (35 cm2) e fornecido por meio de fonte de alimentação acionada por bateria. O estimulador de corrente constante tinha uma saída máxima de 10 mA (Soterixmedical, Modelo 1224-B, Nova York, EUA). O local de estimulação sobre o M1 esquerdo, localizado com base no sistema internacional de colocação de eletrodos de eletroencefalografia (EEG) 10/20. O eletrodo de referência foi colocado sobre a região do ombro direito. O dispositivo tDCS foi projetado para permitir estimulação simulada, colocando o botão de controle na frente do instrumento que foi facilmente coberto por um adesivo opaco durante a estimulação. Portanto, os participantes ou seus gradientes não podiam saber se a estimulação era ativa ou simulada. O indicador de energia aceso também estava na frente da máquina durante o tempo de intervenção, tanto na estimulação ativa quanto na simulada. No entanto, na estimulação simulada, a corrente foi interrompida após 30 segundos enquanto o indicador de energia permaneceu ligado [18].

Medidas Número de convulsões Desde a Síndrome de Lennox-Gastaut, existem muitos tipos de convulsões. Todas as convulsões foram classificadas de acordo com a Classificação Revisada de Convulsões da Liga Internacional Contra a Epilepsia [29]. Os participantes foram monitorados por vídeo-EEG para classificar os tipos e frequências das convulsões, e todos os cuidadores foram ensinados a contar e classificar as convulsões com base em observações e gravações de vídeo. Os cuidadores também aprenderam as regras para registro no diário antes do período de linha de base. Todos os cuidadores desconheciam o tratamento e o grupo simulado. No caso do participante ter mais de 1 cuidador. O investigador sugeriu que remetessem o diário à pessoa que cuidou do participante a tempo.

O número de convulsões foi a variável de desfecho primário e foi avaliado por meio de um diário. Para a avaliação inicial (pré-tratamento), os cuidadores foram solicitados a registrar o número de convulsões todos os dias durante 7 dias durante o período inicial em um diário. Estes números de 7 dias de convulsões foram calculados em uma taxa única por dia da frequência média de convulsões da linha de base. Durante o 5º dia consecutivo de tratamento, os cuidadores foram solicitados a registrar a frequência diária de convulsões das crianças. Finalmente, registros diários de 24 horas foram administrados por quatro semanas após o tratamento. O número composto de convulsões de 1, 2, 3 e 4 semanas foi calculado como uma média do número diário de convulsões para cada época (ou seja, o número médio de convulsões de acompanhamento de 1 semana = média de 7 diárias número de convulsões na primeira semana após o tratamento).

Descargas epilépticas

Descargas epilépticas, a variável de resultado secundário deste estudo, foram registradas por uma equipe treinada. O EEG foi adquirido de todos os participantes usando um sistema internacional de colocação de eletrodos 10-20 de 32 canais (Neuvo, Compumedics, Austrália com o software PerFusion EEG). O EEG foi coletado por 30 minutos apenas no estado de vigília. O EEG foi registrado como uma única sessão no início do estudo, imediatamente, 1, 2, 3 e 4 semanas de acompanhamento. Os dados do EEG foram analisados ​​por inspeção visual. O número de descargas epilépticas na gravação de 30 minutos foi avaliado por um neurologista pediátrico praticante e neurofisiologista clínico (N.A.), que desconhecia a condição de tratamento. Os EEGs incluídos como EEGs anormais no LGS são complexos de pico-onda lentos em <3 Hz que ocorrem durante a vigília. Os complexos consistem em um pico (duração < 70 mseg) ou uma onda aguda (70-200 mseg), seguida primeiro por um vale profundo positivo e depois uma onda negativa (350-400 mseg). Ritmos rápidos paroxísticos (10-20 Hz) ocorrem principalmente durante o sono sem movimento rápido dos olhos [30]. Um complexo pico-onda lento ou um episódio de ritmos rápidos paroxísticos foram contados como uma descarga epiléptica.

Monitoramento de sinais vitais e saturação de oxigênio

Todos os participantes foram observados de perto pelos médicos durante e após o tratamento. A saturação de oxigênio e os sinais vitais foram monitorados por 30 minutos antes, durante e 30 minutos após o tratamento. A frequência de pulso foi medida por esfigmomanômetro automático (Ua-767 Plus, Reino Unido) na posição supina. A pressão arterial (mm Hg) foi medida por esfigmomanômetro automático (Ua-767 Plus, Reino Unido) na posição supina com um manguito de tamanho pediátrico enrolado no braço direito. A temperatura corporal foi medida por um termômetro eletrônico axilar. A frequência respiratória foi medida contando a elevação do tórax por 60 segundos. O oxímetro de pulso foi colocado no dedo indicador esquerdo para monitorar a saturação de oxigênio durante todo o procedimento.

Eventos adversos

Os eventos adversos, assim como outros sinais e sintomas, foram relatados pelos responsáveis ​​pelos participantes todos os dias após o tratamento. Essas auto-gravações terminaram em 4 semanas após a estimulação.

Análise estatística

O investigador primeiro calculou médias e desvios padrão (DP) das variáveis ​​demográficas e de resultados para fins descritivos. Em seguida, o investigador comparou as duas condições de tratamento (ETCC ativa versus ETCC simulada) em todas as medidas de resultados basais para garantir a equivalência basal usando testes t. Os resultados são apresentados como médias e DP. As hipóteses primária (frequência de convulsões) e exploratória (descargas epilépticas) foram testadas usando análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas seguida de diferença menos significativa para ajudar a entender quaisquer efeitos significativos encontrados. Para descrever o significado clínico de quaisquer alterações, o investigador calculou a redução percentual do número de convulsões e descargas epilépticas em cada condição, do pré ao pós-tratamento e do pré-tratamento às 4 semanas de acompanhamento. Para todas as análises, valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises foram concluídas usando o software STATA, versão 10.0 (StataCorp, College Station, TX).