Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym, leczenie lekoopornego zespołu Lennoxa-Gastauta u dzieci, badanie pilotażowe

Rekrutacja uczestników i świadoma zgoda Uczestników badania rekrutowano za pośrednictwem ogłoszenia w ambulatorium pediatrycznym Szpitala Srinagarind na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Khon Kaen w Tajlandii. Procedury badania zostały opisane wszystkim kwalifikującym się uczestnikom, którzy wyrazili zainteresowanie udziałem w badaniu przez neurologa dziecięcego.

Kryteria LGS zostały określone według triady:

1. napady polimorficzne oporne na leczenie, które są głównie toniczne, atoniczne i atypowe napady nieświadomości,
2. zaburzenia poznawcze i behawioralne,
3. EEG z napadami szybkiej aktywności i powolnymi (mniej niż 2,5 Hz) uogólnionymi wyładowaniami fali szczytowej (GSWD).

Diagnoza została potwierdzona przez neurologa dziecięcego na podstawie dokładnego wywiadu, badania fizykalnego, EEG i rezonansu magnetycznego mózgu.

Kryteria włączenia do badania obejmowały:

1. diagnostyka LGS;
2. niepowodzenie więcej niż dwóch leków przeciwpadaczkowych pierwszego rzutu (AED) w kontrolowaniu napadów;
3. średnia częstość napadów więcej niż jeden na miesiąc przez 18 miesięcy i nie więcej niż trzy kolejne miesiące wolne od napadów w tym okresie;
4. wiek od 6 do 15 lat.

Kryteria wykluczenia były

1. uzależnienie od narkotyków, ciąża, wady czaszki i inne poważne choroby neurologiczne; I
2. zmiana dawkowania leków przeciwpadaczkowych lub stosowanie leków ziołowych i innych terapii alternatywnych.

Wszyscy opiekunowie uczestników wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie było zgodne z deklaracją helsińską i zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Uniwersytetu Khon Kaen (numer identyfikacyjny: Human Ethic (HE) 521232.

Eksperymentalny projekt

Obecne badanie było randomizowanym, kontrolowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym łącznie przez 6 tygodni, składającym się z:

1. 1-tygodniowy okres obserwacji w celu oceny wyjściowej częstości napadów,
2. a 5 kolejnych dni katodowego tDCS 2 mA przez 30 minut, oraz
3. 4 tygodnie obserwacji.

Tuż przed fazą leczenia uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni w stosunku 2: 1 w blokach po cztery randomizacje, aby otrzymać albo (a) leczenie farmakologiczne plus aktywna stymulacja tDCS albo (b) leczenie farmakologiczne plus pozorowana stymulacja tDCS przez 5 dni. Uczestników poproszono o kontynuowanie rutynowego leczenia przeciwpadaczkowego przez cały czas trwania 6-tygodniowego badania.

Leczenie farmakologiczne

Ponieważ istnieje znaczny stopień heterogeniczności LGS, konieczne jest zindywidualizowane podejście. W zależności od rodzaju napadu badacz stosuje w pierwszej kolejności leki przeciwpadaczkowe zatwierdzone przez Food and Drug Administration i dostępne w naszym instytucie: lamotryginę, topiramat, klobazam i klonazepam. Badacz podawał lamotryginę w dawce 1-20 mg/kg mc./dobę z powolnym zwiększaniem dawki w przypadku napadów tonicznych, toniczno-klonicznych, nietypowych nieobecności i atonicznych. Klobazam 0,25-3,5 mg/kg/dobę dodawano w przypadkach opornych na lamotryginę oraz u uczestników z napadami mioklonicznymi. Badacz zastosował klonazepam 0,04-0,2 mg/kg/dobę zamiast klobazamu w niektórych przypadkach, gdy klobazam nie był dostępny. Stosowaliśmy topiramat w dawce 1-10 mg/kg/dobę u uczestników opornych na lamotryginę i klobazam. W niektórych przypadkach opornych na wyżej wymienione leki przeciwpadaczkowe badacz podawał zonisamid 1-20 mg/kg/dobę, lewetyracetam 10-80 mg/kg/dobę i nitrazepam 0,1-0,8 mg/kg/dobę [8].

Randomizacja i zaślepienie Przed fazą leczenia uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni w stosunku 2: 1 w blokach czterech randomizacji (przez OT), aby otrzymać albo (1) aktywną stymulację tDCS, albo (2) pozorowaną stymulację tDCS. Uczestników poproszono o kontynuowanie rutynowego schematu przyjmowania leków przez cały okres badania. Personel, który wygenerował losową sekwencję alokacji, zapisał uczestników i przydzielił uczestników do interwencji, nie był zaangażowany w żadne oceny. Po przydzieleniu do grup interwencyjnych neurolog dziecięcy, który przeprowadzał ocenę napadów padaczkowych (NA), był ślepy na warunki leczenia. Ponieważ uczestnicy badania byli również ślepi na warunki leczenia, jest to badanie z podwójną ślepą próbą.

Aktywna i pozorowana przezczaszkowa stymulacja prądem stałym.

tDCS stosowano za pomocą nasączonej wodą pary powierzchniowych elektrod gąbkowych (35 cm2) i dostarczano przez zasilacz zasilany bateryjnie. Stymulator prądu stałego miał maksymalną moc wyjściową 10 mA (Soterixmedical, Model 1224-B, Nowy Jork, USA). Miejsce stymulacji nad lewym M1, zlokalizowane w oparciu o międzynarodowy system rozmieszczenia elektrod elektroencefalograficznych (EEG) 10/20. Elektrodę odniesienia umieszczono nad prawym barkiem. Urządzenie tDCS zostało zaprojektowane tak, aby umożliwić pozorowaną stymulację poprzez umieszczenie przełącznika sterującego z przodu instrumentu, który podczas stymulacji był łatwo zakrywany przez nieprzezroczysty klej. Dlatego uczestnicy lub ich gradienty nie mogli wiedzieć, czy stymulacja jest aktywna, czy pozorowana. Wskaźnik zasilania świecił się również z przodu maszyny w czasie interwencji, zarówno w aktywnej, jak i pozorowanej stymulacji. Jednak w stymulacji pozorowanej prąd został przerwany po 30 sekundach, podczas gdy wskaźnik zasilania pozostawał włączony [18].

Miary Liczba napadów Od zespołu Lennoxa-Gastauta składa się wiele rodzajów napadów. Wszystkie napady sklasyfikowano zgodnie z poprawioną klasyfikacją napadów Międzynarodowej Ligi Przeciwko Padaczce [29]. Uczestnicy byli monitorowani za pomocą wideo-EEG w celu klasyfikacji rodzajów i częstości napadów, a wszyscy opiekunowie zostali nauczeni liczenia i klasyfikowania napadów na podstawie obserwacji i nagrań wideo. Opiekunowie zostali również nauczeni zasad prowadzenia dziennika przed okresem wyjściowym. Wszyscy opiekunowie byli zaślepieni zarówno w grupie leczonej, jak i pozorowanej. W przypadku uczestnika, który miał więcej niż 1 opiekuna. Badacz zasugerował im, aby odnieśli dziennik do osoby, która opiekowała się uczestnikiem w czasie.

Podstawową zmienną wynikową była liczba napadów padaczkowych, którą oceniano za pomocą dzienniczka. W przypadku oceny wyjściowej (przed leczeniem) opiekunów poproszono o zapisywanie liczby napadów każdego dnia przez 7 dni w okresie wyjściowym w dzienniku. Te 7-dniowe liczby napadów uśredniono do pojedynczej dziennej częstości podstawowej średniej częstości napadów. W ciągu 5 kolejnych dni leczenia opiekunowie byli proszeni o odnotowywanie dziennej częstości napadów padaczkowych u dzieci. Na koniec przez cztery tygodnie po leczeniu podawano codzienne 24-godzinne zapisy. Łączną liczbę napadów w ciągu 1, 2, 3 i 4 tygodni obliczono jako średnią z dziennej liczby napadów dla każdej epoki (tj. liczba napadów padaczkowych w pierwszym tygodniu po leczeniu).

Wyładowania epileptyczne

Wyładowania epileptyczne, drugorzędna zmienna wynikowa tego badania, zostały zarejestrowane przez przeszkolony personel. EEG uzyskano od wszystkich uczestników przy użyciu 32-kanałowego, międzynarodowego systemu umieszczania elektrod 10-20 (Neuvo, Compumedics, Australia z oprogramowaniem PerFusion EEG). EEG zbierano przez 30 minut tylko w stanie czuwania. EEG rejestrowano jako pojedynczą sesję na początku badania, natychmiast po 1, 2, 3 i 4 tygodniach obserwacji. Dane EEG analizowano przez oględziny. Liczba wyładowań epileptycznych w 30-minutowym nagraniu została oceniona przez praktykującego neurologa dziecięcego i neurofizjologa klinicznego (NA), który nie znał warunków leczenia. EEG, które obejmowały jako nieprawidłowe EEG w LGS, to powolne kompleksy szczytowo-falowe o częstotliwości <3 Hz, które występują podczas czuwania. Kompleksy składają się z iglicy (czas trwania < 70 ms) lub ostrej fali (70-200 ms), po której następuje najpierw dodatnia głęboka dolina, a następnie fala ujemna (350-400 ms). Szybkie rytmy napadowe (10-20 Hz) występują głównie podczas snu bez szybkich ruchów gałek ocznych [30]. Jeden wolny zespół iglica-fala lub jeden epizod napadowych szybkich rytmów liczono jako jedno wyładowanie padaczkowe.

Funkcje życiowe i monitorowanie nasycenia tlenem

Wszyscy uczestnicy byli ściśle obserwowani przez lekarzy w trakcie i po leczeniu. Nasycenie tlenem i parametry życiowe monitorowano przez 30 minut przed, w trakcie i 30 minut po zabiegu. Częstość tętna mierzono automatycznym sfigmomanometrem (Ua-767 Plus, UK) w pozycji leżącej. Ciśnienie krwi (mm Hg) mierzono za pomocą automatycznego sfigmomanometru (Ua-767 Plus, Wielka Brytania) w pozycji leżącej na plecach z mankietem o rozmiarze pediatrycznym owiniętym wokół prawego ramienia. Temperaturę ciała mierzono pachowym termometrem elektronicznym. Częstość oddechów mierzono przez liczenie unoszenia się klatki piersiowej przez 60 sekund. Pulsoksymetr został umieszczony na lewym palcu wskazującym w celu monitorowania nasycenia tlenem podczas całej procedury.

Zdarzenia niepożądane

Zdarzenia niepożądane oraz inne oznaki i objawy były zgłaszane przez opiekunów uczestników każdego dnia po zakończeniu leczenia. Te samozapisy zakończyły się po 4 tygodniach od stymulacji.

Analiza statystyczna

Badacz najpierw obliczył średnie i odchylenia standardowe (SD) zmiennych demograficznych i wynikowych w celach opisowych. Następnie badacz porównał dwa warunki leczenia (aktywne tDCS i pozorowane tDCS) na wszystkich wyjściowych pomiarach wyniku, aby zapewnić równoważność wyjściową za pomocą testów t. Wyniki przedstawiono jako średnie i SD. Zarówno hipotezy pierwotne (częstość napadów), jak i eksploracyjne (wyładowania epileptyczne) przetestowano za pomocą analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA), a następnie najmniej znaczącej różnicy, aby pomóc zrozumieć wszelkie znalezione znaczące efekty. Aby opisać znaczenie kliniczne jakichkolwiek zmian, badacz obliczył procentową redukcję liczby napadów padaczkowych i wyładowań padaczkowych w każdym stanie od okresu przed leczeniem do okresu po leczeniu oraz od okresu przed leczeniem do 4-tygodniowej obserwacji. We wszystkich analizach wartości p < 0,05 uznano za istotne statystycznie. Analizy zakończono przy użyciu oprogramowania STATA, wersja 10.0 (StataCorp, College Station, TX).