Transkraniaalinen tasavirtastimulaatio, huumeresistentin Lennox-Gastaut-oireyhtymän hoito, pilottitutkimus

Osallistujien rekrytointi ja tietoinen suostumus Tutkimukseen osallistujat rekrytoitiin ilmoituksen kautta Khon Kaenin yliopiston, Thaimaan lääketieteellisen tiedekunnan Srinagarindin sairaalan lasten poliklinikkaosastolle. Lasten neurologi kuvasi tutkimusmenettelyt kaikille kelvollisille osallistujille, jotka ilmaisivat kiinnostuksensa osallistua tutkimukseen.

LGS:n kriteerit määriteltiin kolmikon mukaisesti:

1. polymorfiset, vaikeaselkoiset kohtaukset, jotka ovat pääasiassa toonisia, atonisia ja epätyypillisiä poissaolokohtauksia,
2. kognitiiviset ja käyttäytymishäiriöt,
3. EEG, jossa on nopean aktiivisuuden kohtauksia ja hitaita (alle 2,5 Hz) yleistyneitä piikkiaaltopurkauksia (GSWD).

Lasten neurologi vahvisti diagnoosin perusteellisen anamneesin, fyysisen tutkimuksen, EEG:n ja aivojen MRI:n avulla.

Tutkimuskriteerit sisälsivät:

1. LGS:n diagnoosi;
2. useamman kuin kahden ensilinjan epilepsialääkkeen (AED) epäonnistuminen kohtausten hallitsemisessa;
3. kohtausten keskimääräinen esiintymistiheys yli yksi kuukaudessa 18 kuukauden ajan ja enintään kolme peräkkäistä kohtauksetonta kuukautta kyseisen ajanjakson aikana;
4. ikä 6-15 vuotta.

Poissulkemiskriteerit olivat

1. huumeriippuvuus, raskaus, kallon vajaatoiminta ja muut vakavat neurologiset sairaudet; ja
2. epilepsialääkkeiden annostuksen muuttaminen tai rohdosvalmisteiden ja muiden vaihtoehtoisten hoitomuotojen käyttö.

Kaikki osallistujien huoltajat antoivat kirjallisen suostumuksensa. Tutkimus oli Helsingin julistuksen mukainen ja Khon Kaenin yliopiston eettisen toimikunnan hyväksymä (tunnistenumero: Human Ethic (HE) 521232).

Kokeellinen suunnittelu

Nykyinen tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu tutkimus, joka suoritettiin yhteensä 6 viikon ajan ja joka koostui:

1. 1 viikon tarkkailujakso kohtausten lähtötaajuuden arvioimiseksi,
2. 5 peräkkäistä päivää 2 mA katodisella tDCS:llä 30 minuutin ajan ja
3. 4 viikkoa seurantaa.

Juuri ennen hoitovaihetta tutkimuksen osallistujat satunnaistettiin suhteessa 2:1 neljän satunnaistuksen lohkoihin, jotta he saivat joko (a) farmakologista hoitoa ja aktiivista tDCS-stimulaatiota tai (b) farmakologista hoitoa sekä vale-tDCS-stimulaatiota 5 päivän ajan. Osallistujia pyydettiin jatkamaan rutiininomaista epilepsialääkkeitä koko 6 viikon tutkimuksen ajan.

Farmakologinen hoito

Koska LGS:ssä on huomattavaa heterogeenisyyttä, yksilölliset lähestymistavat ovat tarpeen. Tutkija käyttää ensin epilepsialääkkeitä, jotka tällä hetkellä ovat elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymiä ja jotka ovat saatavilla instituutissamme: lamotrigiini, topiramaatti, klobatsaami ja klonatsepaami kohtaustyypeistä riippuen. Tutkija antoi lamotrigiinia 1-20 mg/kg/vrk titraten hitaasti toonisten, toonis-kloonisten, epätyypillisten poissaolojen ja atonisten kohtausten varalta. Klobatsaamia lisättiin 0,25-3,5 mg/kg/vrk tapauksissa, jotka eivät olleet resistenttejä lamotrigiinille ja osallistujille, joilla oli myoklonisia kohtauksia. Tutkija käytti klonatsepaamia 0,04-0,2 mg/kg/vrk klobatsaamin sijaan joissakin tapauksissa, kun klobatsaamia ei ollut saatavilla. Käytimme topiramaattia 1-10 mg/kg/vrk osallistujille, jotka eivät kestäneet lamotrigiinia ja klobatsaamia. Joissakin tapauksissa, jotka eivät kestäneet edellä mainitut epilepsialääkkeet, tutkija antoi tsonisamidia 1-20 mg/kg/vrk, levetirasetaamia 10-80 mg/kg/vrk ja nitratsepaamia 0,1-0,8 mg/kg/päivä [8].

Satunnaistaminen ja sokkouttaminen Ennen hoitovaihetta tutkimuksen osanottajat satunnaistettiin suhteessa 2:1 neljän satunnaistuksen lohkoihin (OT:lla) saadakseen joko (1) aktiivista tDCS-stimulaatiota tai (2) vale-tDCS-stimulaatiota. Osallistujia pyydettiin jatkamaan rutiininomaista lääkitysohjelmaa koko kokeen ajan. Henkilökunta, joka loi satunnaisen jakojakson, otti osallistujia ja määräsi osallistujia interventioihin, ei ollut mukana arvioinnissa. Interventioryhmiin jakamisen jälkeen kohtausten arvioinnin (NA) suorittanut lastenneurologi oli sokea hoitotilanteelle. Koska tutkimukseen osallistuneet olivat myös sokeita hoitotilanteelle, tämä on kaksoissokkotutkimus.

Aktiivinen ja näennäinen transkraniaalinen tasavirtastimulaatio.

tDCS levitettiin vedellä liotetun pintasienielektrodiparin (35 cm2) kautta ja toimitettiin akkukäyttöisen virtalähteen kautta. Vakiovirtastimulaattorin maksimiteho oli 10 mA (Soterixmedical, malli 1224-B, New York, USA). Stimulaatiokohta vasemmalla M1, joka sijaitsee kansainvälisen elektroenkefalografian (EEG) 10/20 elektrodien sijoitusjärjestelmän perusteella. Vertailuelektrodi asetettiin oikean olkapään alueelle. tDCS-laite suunniteltiin mahdollistamaan valestimulaatio asettamalla ohjauskytkin instrumentin eteen, joka oli helposti peitetty läpinäkymättömällä liimalla stimulaation aikana. Siksi osallistujat tai heidän gradientinsa eivät voineet tietää, oliko kyseessä aktiivinen vai valestimulaatio. Virran merkkivalo oli myös koneen etuosassa toimenpiteen aikana sekä aktiivisessa että valestimulaatiossa. Valestimulaatiossa virta katkesi kuitenkin 30 sekunnin kuluttua, kun virran merkkivalo pysyi päällä [18].

Mitat kohtausten lukumäärä Lennox-Gastaut-oireyhtymän jälkeen koostuvat useista kohtaustyypeistä. Kaikki kohtaukset luokiteltiin kansainvälisen epilepsialiiton tarkistetun kohtausluokituksen mukaisesti [29]. Osallistujia seurattiin video-EEG:llä kohtausten tyypin ja frekvenssin luokittelua varten, ja kaikille omaishoitajille opetettiin kohtausten laskeminen ja luokittelu havaintojen ja videotallenteiden perusteella. Hoitajille opetettiin myös päiväkirjaa koskevat säännöt ennen perusjaksoa. Kaikki omaishoitajat olivat sokeutuneet sekä hoitoon että valeryhmään. Osallistujalle, jolla oli enemmän kuin 1 omaishoitaja. Tutkija ehdotti heitä ohjaamaan päivittäisen päiväkirjan osallistujaa hoitaneelle henkilölle ajoissa.

Kohtausten lukumäärä oli ensisijainen tulosmuuttuja, ja se arvioitiin päivittäisen päiväkirjan avulla. Lähtötilanteen (hoitoa edeltävää) arviointia varten hoitajia pyydettiin kirjaamaan kohtausten lukumäärä päivittäin 7 päivän ajan perusjakson aikana päivittäiseen päiväkirjaan. Nämä 7 päivän kohtausten lukumäärät laskettiin keskiarvoksi yhdeksi vuorokaudeksi lähtötason keskimääräisen kohtausten esiintymistiheyden perusteella. Viiden peräkkäisen hoitopäivän aikana hoitajia pyydettiin kirjaamaan lasten kohtausten päivittäinen tiheys. Lopuksi annettiin päivittäinen 24 tunnin tallennus neljän viikon ajan hoidon jälkeen. 1-, 2-, 3- ja 4-viikon kohtausten yhteenlaskettu lukumäärä laskettiin keskiarvona kunkin aikakauden kohtausten päivittäisestä lukumäärästä (ts. 1 viikon seurantakeskimääräinen kohtausten määrä = keskimäärin 7 päivässä kohtausten määrä ensimmäisen viikon hoidon jälkeen).

Epileptiset vuodot

Epileptiset vuodot, tämän tutkimuksen toissijainen tulosmuuttuja, kirjasivat koulutettu henkilökunta. EEG hankittiin kaikilta osallistujilta käyttämällä 32-kanavaista kansainvälistä 10-20 elektrodien sijoitusjärjestelmää (Neuvo, Compumedics, Australia PerFusion EEG -ohjelmistolla). EEG kerättiin 30 minuuttia vain valveilla. EEG tallennettiin yhtenä istunnona lähtötilanteessa, välittömästi, 1, 2, 3 ja 4 viikon seurannassa. EEG-tiedot analysoitiin silmämääräisellä tarkastuksella. Epileptisten vuotojen määrät 30 minuutin tallennuksessa arvioi harjoittava lastenneurologi ja kliininen neurofysiologi (N.A.), joka oli sokeutunut hoitotilaan. EEG:t, jotka sisältyivät epänormaaleina EEG:inä LGS:ään, ovat <3 Hz:n hitaita piikkiaaltokomplekseja, joita esiintyy hereillä ollessa. Kompleksit koostuvat piikkistä (kesto < 70 ms) tai terävästä aallosta (70-200 ms), jota seuraa ensin positiivinen syvä aalto ja sitten negatiivinen aalto (350-400 ms). Paroksysmaalisia nopeita rytmejä (10-20 Hz) esiintyy pääasiassa ei-nopeassa silmänliikkeessä unessa [30]. Yksi hidas piikki-aaltokompleksi tai yksi kohtauksellisen nopean rytmin jakso laskettiin yhdeksi epilepsiavuotoksi.

Elintoimintojen ja happisaturaation seuranta

Lääkärit tarkkailivat kaikkia osallistujia tarkasti hoidon aikana ja sen jälkeen. Happisaturaatiota ja elintoimintoja tarkkailtiin 30 minuuttia ennen hoitoa, sen aikana ja 30 minuuttia hoidon jälkeen. Pulssi mitattiin automaattisella verenpainemittarilla (Ua-767 Plus, UK) makuuasennossa. Verenpaine (mm Hg) mitattiin automaattisella verenpainemittarilla (Ua-767 Plus, UK) makuuasennossa lasten kokoisen mansetin ollessa kiedottu oikean olkavarren ympärille. Kehon lämpötila mitattiin kainalo elektronisella lämpömittarilla. Hengitystiheys mitattiin laskemalla rintakehän nousu 60 sekunnin ajan. Pulssioksimetri asetettiin vasemmalle etusormelle happisaturaation tarkkailemiseksi koko toimenpiteen ajan.

Vastoinkäymiset

Osallistujien huoltajat raportoivat haittatapahtumista sekä muista merkeistä ja oireista joka päivä hoidon jälkeen. Opinnäytetyön itseäänitykset päättyivät 4 viikon kuluttua stimulaation jälkeen.

Tilastollinen analyysi

Tutkija laski ensin demografisten ja tulosmuuttujien keskiarvot ja keskihajonnat (SD) kuvailevia tarkoituksia varten. Seuraavaksi tutkija vertasi kahta hoitotilaa (aktiivinen tDCS vs. vale tDCS) kaikkiin lähtötilanteen tulosmittauksiin varmistaakseen lähtötilanteen vastaavuuden t-testeillä. Tulokset esitetään keskiarvoina ja SD. Sekä ensisijainen (kohtausten esiintymistiheys) että tutkiva (epileptiset purkaukset) hypoteesia testattiin käyttämällä toistuvien mittausten varianssianalyysiä (ANOVA), jota seurasi pienin merkittävä ero havaittujen merkittävien vaikutusten ymmärtämiseksi. Kuvatakseen muutosten kliinistä merkityksellisyyttä tutkija laski kohtausten ja epileptisten vuotojen prosentuaalisen vähenemisen kussakin tilassa ennen hoitoa ja sen jälkeen ja esikäsittelystä 4 viikon seurantaan. Kaikissa analyyseissä p-arvoja < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Analyysit suoritettiin STATA-ohjelmistolla, versio 10.0 (StataCorp, College Station, TX).