Estimulación de corriente continua transcraneal, tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut infantil resistente a los medicamentos, un estudio piloto

Reclutamiento de participantes y consentimiento informado Los participantes del estudio fueron reclutados a través de anuncios en el departamento ambulatorio de pediatría, Hospital Srinagarind, Facultad de Medicina, Universidad de Khon Kaen, Tailandia. Un neurólogo pediátrico describió los procedimientos del estudio a todos los participantes elegibles que expresaron interés en participar en el estudio.

Los criterios para LGS se definieron de acuerdo con la tríada de:

1. convulsiones intratables polimórficas que son principalmente convulsiones de ausencia tónicas, atónicas y atípicas,
2. anomalías cognitivas y conductuales,
3. EEG con paroxismos de actividad rápida y descargas punta-onda generalizadas (GSWD) lentas (menos de 2,5 Hz).

El diagnóstico fue confirmado por un neurólogo pediátrico mediante una anamnesis minuciosa, un examen físico, un EEG y una resonancia magnética del cerebro.

Los criterios de inclusión del estudio incluyeron:

1. diagnóstico de LGS;
2. fracaso de más de dos fármacos antiepilépticos (FAE) de primera línea para controlar las convulsiones;
3. frecuencia promedio de convulsiones de más de una por mes durante 18 meses y no más de tres meses consecutivos sin convulsiones durante ese intervalo;
4. edad entre 6 y 15 años.

Los criterios de exclusión fueron

1. adicción a las drogas, embarazo, defecto craneal y otras enfermedades neurológicas graves; y
2. cambio en la dosis de medicamentos antiepilépticos o uso de remedios herbales y otras terapias alternativas.

Todos los tutores de los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se ajustó a la declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Khon Kaen (Número de identificador: Human Ethic (HE) 521232.

Diseño experimental

El estudio actual fue un ensayo controlado aleatorio doble ciego realizado durante un total de 6 semanas que consta de:

1. un período de observación de 1 semana para evaluar la frecuencia inicial de las convulsiones,
2. 5 días consecutivos de tDCS catódico de 2 mA durante 30 minutos, y
3. 4 semanas de seguimiento.

Justo antes de la fase de tratamiento, los participantes del estudio fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 en bloques de cuatro aleatorizaciones para recibir (a) tratamiento farmacológico más estimulación activa de tDCS o (b) tratamiento farmacológico más estimulación simulada de tDCS durante 5 días. Se pidió a los participantes que continuaran con su régimen habitual de medicación antiepiléptica durante las 6 semanas del ensayo.

Tratamiento farmacológico

Dado que existe un grado considerable de heterogeneidad con LGS, se necesitan enfoques individualizados. El investigador utiliza en primer lugar los fármacos antiepilépticos actualmente aprobados por la Food and Drug Administration y disponibles en nuestro instituto: lamotrigina, topiramato, clobazam y clonazepam según el tipo de crisis. El investigador administró lamotrigina 1-20 mg/kg/día con titulación lenta para ausencias atípicas, tónico-clónicas y convulsiones atónicas. Se añadió clobazam 0,25-3,5 mg/kg/día en los casos refractarios a lamotrigina y en los participantes con crisis mioclónicas. El investigador usó clonazepam 0.04-0.2 mg/kg/día en lugar de clobazam en algunos casos cuando clobazam no estaba disponible. Usamos topiramato 1-10 mg/kg/día en los participantes refractarios a lamotrigina y clobazam. En algunos casos refractarios a los antiepilépticos antes mencionados, el investigador administró zonisamida 1-20 mg/kg/día, levetiracetam 10-80 mg/kg/día y nitrazepam 0,1-0,8. mg/kg/día [8].

Aleatorización y cegamiento Antes de la fase de tratamiento, los participantes del estudio fueron asignados al azar en una proporción de 2: 1 en bloques de cuatro aleatorizaciones (por OT) para recibir (1) estimulación activa de tDCS o (2) estimulación simulada de tDCS. Se pidió a los participantes que continuaran con su régimen de medicación habitual durante todo el ensayo. El personal que generó la secuencia de asignación aleatoria, inscribió a los participantes y asignó a los participantes a las intervenciones no participó en ninguna evaluación. Después de la asignación a los grupos de intervención, el neurólogo pediátrico que llevó a cabo las evaluaciones de convulsiones (NA) desconocía la condición de tratamiento. Debido a que los participantes del estudio también desconocían la condición del tratamiento, este es un estudio doble ciego.

Estimulación de corriente continua transcraneal activa y simulada.

El tDCS se aplicó a través de un par de electrodos de esponja de superficie empapados en agua (35 cm2) y se administró a través de una fuente de alimentación alimentada por batería. El estimulador de corriente constante tenía una salida máxima de 10 mA (Soterixmedical, Modelo 1224-B, Nueva York, EE. UU.). El sitio de estimulación sobre el M1 izquierdo, ubicado según el sistema de colocación de electrodos 10/20 de electroencefalografía (EEG) internacional. El electrodo de referencia se colocó sobre el área del hombro derecho. El dispositivo tDCS se diseñó para permitir la estimulación simulada colocando el interruptor de control frente al instrumento, que se cubrió fácilmente con un adhesivo opaco durante la estimulación. Por lo tanto, los participantes o sus gradientes no podían saber si la estimulación era activa o simulada. El indicador de encendido también estaba en el frente de la máquina durante el tiempo de intervención tanto en estimulaciones activas como simuladas. Sin embargo, en la estimulación simulada, la corriente se interrumpió después de 30 segundos mientras el indicador de potencia permanecía encendido [18].

Medidas Número de convulsiones Desde el síndrome de Lennox-Gastaut se componen de muchos tipos de convulsiones. Todas las convulsiones se clasificaron de acuerdo con la Clasificación Revisada de Convulsiones de la Liga Internacional Contra la Epilepsia [29]. Los participantes fueron monitoreados por video-EEG para clasificar los tipos y frecuencias de las convulsiones, y a todos los cuidadores se les enseñó a contar y clasificar las convulsiones en base a las observaciones y grabaciones de video. A los cuidadores también se les enseñaron las reglas para el registro diario antes del período de referencia. Todos los cuidadores estaban cegados tanto al tratamiento como al grupo simulado. En caso del participante que tuviera más de 1 cuidador. El investigador les sugirió remitir el diario a la persona que atendió al participante en el tiempo.

El número de convulsiones fue la variable de resultado primaria y se evaluó mediante el uso de un diario. Para la evaluación inicial (antes del tratamiento), se pidió a los cuidadores que registraran el número de convulsiones todos los días durante 7 días durante el período inicial en un diario. Estos números de 7 días de convulsiones se promediaron en una tasa única por día de frecuencia de convulsiones promedio de referencia. Durante los 5 días consecutivos de tratamiento, se pidió a los cuidadores que registraran la frecuencia diaria de las convulsiones de los niños. Finalmente, se administraron grabaciones diarias de 24 horas durante cuatro semanas después del tratamiento. El número compuesto de convulsiones de 1, 2, 3 y 4 semanas se calculó como un promedio del número diario de convulsiones para cada época (es decir, el número promedio de convulsiones de seguimiento de 1 semana = promedio de 7 convulsiones diarias). número de convulsiones la primera semana después del tratamiento).

Descargas epilépticas

Las descargas epilépticas, la variable de resultado secundaria de este estudio, fueron registradas por personal capacitado. El EEG se adquirió de todos los participantes utilizando un sistema internacional de colocación de electrodos 10-20 de 32 canales (Neuvo, Compumedics, Australia con el software PerFusion EEG). El EEG se recogió durante 30 minutos solo en estado de vigilia. El EEG se registró como una sola sesión al inicio, inmediatamente, 1, 2, 3 y 4 semanas de seguimiento. Los datos de EEG se analizaron mediante inspección visual. El número de descargas epilépticas en el registro de 30 minutos fue evaluado por un neurólogo pediátrico practicante y un neurofisiólogo clínico (N.A.), que desconocía la condición del tratamiento. Los EEG que se incluyen como EEG anormales en LGS son complejos de punta-onda lentos a <3 Hz que ocurren durante la vigilia. Los complejos consisten en un pico (duración < 70 milisegundos) o una onda aguda (70-200 milisegundos), seguido primero por un valle profundo positivo y luego una onda negativa (350-400 milisegundos). Los ritmos rápidos paroxísticos (10-20 Hz) ocurren principalmente durante el sueño sin movimientos oculares rápidos [30]. Un complejo pico-onda lento o un episodio de ritmos rápidos paroxísticos se contabilizaron como una descarga epiléptica.

Monitoreo de signos vitales y saturación de oxígeno

Todos los participantes fueron observados de cerca por los médicos durante y después del tratamiento. Se controlaron la saturación de oxígeno y los signos vitales durante 30 minutos antes, durante y 30 minutos después del tratamiento. La frecuencia del pulso se midió con un esfigmomanómetro automático (Ua-767 Plus, Reino Unido) en posición supina. La presión arterial (mm Hg) se midió con un esfigmomanómetro automático (Ua-767 Plus, Reino Unido) en posición supina con un manguito de tamaño pediátrico envuelto alrededor de la parte superior del brazo derecho. La temperatura corporal se midió con un termómetro electrónico axilar. La frecuencia respiratoria se midió contando la elevación del tórax durante 60 segundos. Se colocó un oxímetro de pulso en el dedo índice izquierdo para monitorear la saturación de oxígeno durante todo el procedimiento.

Eventos adversos

Los tutores de los participantes informaron los eventos adversos, así como otros signos y síntomas, todos los días después del tratamiento. Estas autograbaciones terminaron a las 4 semanas después de la estimulación.

análisis estadístico

El investigador primero calculó las medias y las desviaciones estándar (DE) de las variables demográficas y de resultado con fines descriptivos. A continuación, el investigador comparó las dos condiciones de tratamiento (tDCS activo frente a tDCS simulado) en todas las medidas de resultado iniciales para garantizar la equivalencia inicial mediante pruebas t. Los resultados se presentan como medias y DE. Tanto la hipótesis primaria (frecuencia de convulsiones) como la exploratoria (descargas epilépticas) se probaron mediante el análisis de varianza (ANOVA) de medidas repetidas seguido de la diferencia mínima significativa para ayudar a comprender los efectos significativos encontrados. Para describir la importancia clínica de cualquier cambio, el investigador calculó el porcentaje de reducción del número de convulsiones y descargas epilépticas en cada condición desde el pretratamiento hasta el postratamiento y desde el pretratamiento hasta el seguimiento de 4 semanas. Para todos los análisis, los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los análisis se completaron utilizando el software STATA, versión 10.0 (StataCorp, College Station, TX).