Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem, léčba dětského Lennox-Gastautova syndromu odolného vůči lékům, pilotní studie

Nábor účastníků a informovaný souhlas Účastníci studie byli rekrutováni prostřednictvím inzerátu na pediatrické ambulanci nemocnice Srinagarind, Lékařská fakulta, Univerzita Khon Kaen, Thajsko. Postupy studie byly popsány všem způsobilým účastníkům, kteří projevili zájem o účast ve studii, dětským neurologem.

Kritéria pro LGS byla definována podle triády:

1. polymorfní neléčitelné záchvaty, které jsou převážně tonické, atonické a atypické záchvaty absence,
2. kognitivní a behaviorální abnormality,
3. EEG s paroxysmy rychlé aktivity a pomalými (méně než 2,5 Hz) generalizovanými výboji špičatých vln (GSWD).

Diagnózu potvrdil dětský neurolog pomocí důkladného odebrání anamnézy, fyzikálního vyšetření, EEG a MRI mozku.

Kritéria pro zařazení do studie zahrnovala:

1. diagnostika LGS;
2. selhání více než dvou antiepileptik první linie (AED) ke kontrole záchvatů;
3. průměrná frekvence záchvatů více než jeden za měsíc po dobu 18 měsíců a ne více než tři po sobě jdoucí měsíce bez záchvatů během tohoto intervalu;
4. věk mezi 6 a 15 lety.

Kritéria vyloučení byla

1. drogová závislost, těhotenství, vada lebky a další závažná neurologická onemocnění; a
2. změna dávkování antiepileptik nebo užívání bylinných přípravků a jiných alternativních terapií.

Všichni opatrovníci účastníků dali svůj písemný informovaný souhlas. Studie byla v souladu s Helsinskou deklarací a byla schválena etickou komisí Univerzity Khon Kaen (identifikační číslo: Human Ethic (HE) 521232.

Experimentální design

Současná studie byla randomizovaná dvojitě zaslepená kontrolovaná studie prováděná po dobu celkem 6 týdnů sestávající z:

1. 1 týdenní období pozorování k posouzení výchozí frekvence záchvatů,
2. 5 po sobě jdoucích dnů 2 mA katodového tDCS po dobu 30 minut a
3. 4 týdny sledování.

Těsně před léčebnou fází byli účastníci studie randomizováni v poměru 2:1 v blocích po čtyřech randomizacích, aby dostali buď (a) farmakologickou léčbu plus aktivní stimulaci tDCS nebo (b) farmakologickou léčbu plus simulovanou stimulaci tDCS po dobu 5 dnů. Účastníci byli požádáni, aby pokračovali v rutinním režimu antiepileptické medikace po celou dobu trvání 6týdenní studie.

Farmakologická léčba

Vzhledem k tomu, že s LGS existuje značný stupeň heterogenity, jsou nezbytné individuální přístupy. Zkoušející nejprve používá antiepileptika, která jsou v současné době schválena Food and Drug Administration a jsou k dispozici v našem ústavu: lamotrigin, topiramát, klobazam a klonazepam v závislosti na typu záchvatů. Výzkumník podával lamotrigin 1-20 mg/kg/den s pomalou titrací na tonické, tonicko-klonické, atypické absence a atonické záchvaty. Klobazam 0,25-3,5 mg/kg/den byl přidán v případech refrakterních na lamotrigin au účastníků s myoklonickými záchvaty. Vyšetřovatel použil klonazepam 0,04-0,2 mg/kg/den místo klobazamu v některých případech, kdy klobazam nebyl dostupný. U účastníků refrakterních na lamotrigin a klobazam jsme použili topiramát 1-10 mg/kg/den. V některých případech, které byly refrakterní na výše uvedená antiepileptika, výzkumník podával zonisamid 1-20 mg/kg/den, levetiracetam 10-80 mg/kg/den a nitrazepam 0,1-0,8 mg/kg/den [8].

Randomizace a zaslepení Před léčebnou fází byli účastníci studie randomizováni v poměru 2 : 1 v blocích po čtyřech randomizacích (podle OT), aby dostali buď (1) aktivní stimulaci tDCS, nebo (2) simulovanou stimulaci tDCS. Účastníci byli požádáni, aby pokračovali v rutinním léčebném režimu během studie. Zaměstnanci, kteří vygenerovali sekvenci náhodného přidělování, zapsaní účastníci a přiřazení účastníků k intervencím, nebyli zapojeni do žádného hodnocení. Po přidělení do intervenčních skupin byl dětský neurolog, který prováděl hodnocení záchvatů (NA), slepý k léčebnému stavu. Protože účastníci studie byli také slepí k léčebnému stavu, jedná se o dvojitě zaslepenou studii.

Aktivní a simulovaná transkraniální stimulace stejnosměrným proudem.

tDCS byl aplikován pomocí páru povrchových houbových elektrod nasáklých vodou (35 cm2) a dodáván prostřednictvím bateriového napájení. Stimulátor konstantního proudu měl maximální výstup 10 mA (Soterixmedical, Model 1224-B, New York, USA). Místo stimulace nad levým M1, lokalizované na základě mezinárodního systému elektroencefalografie (EEG) 10/20 umístění elektrod. Referenční elektroda byla umístěna přes oblast pravého ramene. Zařízení tDCS bylo navrženo tak, aby umožňovalo simulovanou stimulaci umístěním ovládacího spínače před nástroj, který byl během stimulace snadno zakryt neprůhledným lepidlem. Účastníci nebo jejich gradienty proto nemohli vědět, zda jde o aktivní nebo falešnou stimulaci. Indikátor napájení byl také na přední straně stroje v době zásahu jak při aktivní, tak při simulované stimulaci. Při simulované stimulaci však byl proud přerušen po 30 sekundách, zatímco indikátor napájení zůstal svítit [18].

Opatření Počet záchvatů Od Lennox-Gastautova syndromu se skládá z mnoha typů záchvatů. Všechny záchvaty byly klasifikovány podle revidované klasifikace záchvatů International League Against Epilepsy [29]. Účastníci byli sledováni pomocí video-EEG za účelem klasifikace typů a frekvencí záchvatů a všichni pečovatelé byli na základě pozorování a videozáznamů naučení, jak záchvaty počítat a klasifikovat. Pečovatelé byli také seznámeni s pravidly pro záznam do deníku před základním obdobím. Všichni pečovatelé byli zaslepeni jak k léčbě, tak k simulované skupině. V případě účastníka, který měl více než 1 pečovatele. Vyšetřovatel jim navrhl, aby denní deník včas odkázali osobě, která se o účastníka starala.

Počet záchvatů byl primární výslednou proměnnou a byl hodnocen pomocí denního deníku. Pro základní hodnocení (před léčbou) byli pečovatelé požádáni, aby zaznamenávali počet záchvatů každý den po dobu 7 dnů během základního období do denního deníku. Těchto 7 dní počty záchvatů byly zprůměrovány do jediné frekvence za den základní průměrné frekvence záchvatů. Během 5 po sobě jdoucích dnů léčby byli pečovatelé požádáni, aby zaznamenávali denní frekvenci dětských záchvatů. Nakonec byly prováděny denní 24hodinové záznamy po dobu čtyř týdnů po léčbě. 1-, 2-, 3- a 4týdenní složený počet záchvatů byl vypočítán jako průměr denního počtu záchvatů pro každou epochu (tj. průměrný počet záchvatů za 1 týden sledování = průměr 7 denních počet záchvatů v prvním týdnu po léčbě).

Epileptické výboje

Epileptické výboje, sekundární výstupní proměnná této studie, byly zaznamenány vyškoleným personálem. EEG bylo získáno od všech účastníků pomocí 32kanálového mezinárodního systému umístění elektrod 10-20 (Neuvo, Compumedics, Austrálie se softwarem PerFusion EEG). EEG bylo odebíráno pouze 30 minut v bdělém stavu. EEG bylo zaznamenáno jako jediné sezení na začátku, okamžitě, 1-, 2-, 3- a 4-týdenní sledování. EEG data byla analyzována vizuální kontrolou. Počty epileptických výbojů v 30minutovém záznamu byly hodnoceny praktickým dětským neurologem a klinickým neurofyziologem (N.A.), který byl k léčebnému stavu zaslepen. EEG, které zahrnovaly abnormální EEG v LGS, jsou pomalé komplexy hrotových vln při <3 Hz, které se vyskytují během bdělosti. Komplexy se skládají ze špičky (trvání < 70 ms) nebo ostré vlny (70-200 ms), následované nejprve pozitivním hlubokým korytem a poté negativní vlnou (350-400 ms). Paroxysmální rychlé rytmy (10–20 Hz) se vyskytují hlavně během spánku s nerychlými pohyby očí [30]. Jeden pomalý komplex hrotových vln nebo jedna epizoda paroxysmálních rychlých rytmů byly počítány jako jeden epileptický výboj.

Monitorování vitálních funkcí a saturace kyslíkem

Všichni účastníci byli pečlivě sledováni lékaři během a po léčbě. Saturace kyslíkem a životní funkce byly monitorovány po dobu 30 minut před, během a 30 minut po ošetření. Tepová frekvence byla měřena automatickým sfygmomanometrem (Ua-767 Plus, UK) v poloze na zádech. Krevní tlak (mm Hg) byl měřen automatickým sfygmomanometrem (Ua-767 Plus, UK) v poloze na zádech s manžetou dětské velikosti omotanou kolem pravé horní části paže. Tělesná teplota byla měřena axilárním elektronickým teploměrem. Dechová frekvence byla měřena počítáním zvednutí hrudníku po dobu 60 sekund. Pulzní oxymetr byl umístěn na levý ukazováček, aby se monitorovala saturace kyslíkem v průběhu celého postupu.

Nežádoucí události

Nežádoucí příhody, stejně jako další příznaky a symptomy byly hlášeny opatrovníky účastníků každý den po léčbě. Tyto vlastní záznamy byly ukončeny 4 týdny po stimulaci.

Statistická analýza

Zkoušející nejprve vypočítal průměry a standardní odchylky (SD) demografických a výsledných proměnných pro popisné účely. Dále výzkumník porovnal dva léčebné stavy (aktivní tDCS versus falešný tDCS) na všech výchozích hodnotách výsledku, aby byla zajištěna výchozí ekvivalence pomocí t-testů. Výsledky jsou uvedeny jako průměr a SD. Jak primární (frekvence záchvatů), tak explorativní (epileptické výboje) hypotézy byly testovány pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) následované nejméně významným rozdílem, aby bylo možné porozumět jakýmkoli zjištěným významným účinkům. Aby se popsal klinický význam jakýchkoli změn, výzkumník vypočítal procentuální snížení počtu záchvatů a epileptických výbojů u každého stavu od doby před léčbou po léčbu a od před léčbou po 4týdenní sledování. Pro všechny analýzy byly hodnoty p < 0,05 považovány za statisticky významné. Analýzy byly dokončeny pomocí softwaru STATA, verze 10.0 (StataCorp, College Station, TX).