Транскраниальная стимуляция постоянным током, лечение лекарственно-устойчивого синдрома Леннокса-Гасто у детей, пилотное исследование

Набор участников и информированное согласие Участники исследования были набраны по объявлению в педиатрическом амбулаторном отделении больницы Шринагаринд, медицинский факультет Университета Кхон Каен, Таиланд. Процедуры исследования были описаны детским неврологом всем подходящим участникам, которые выразили заинтересованность в участии в исследовании.

Критерии LGS были определены в соответствии с триадой:

1. полиморфные трудноизлечимые припадки, в основном тонические, атонические и атипичные абсансы,
2. когнитивные и поведенческие нарушения,
3. ЭЭГ с пароксизмами быстрой активности и медленными (менее 2,5 Гц) генерализованными разрядами спайк-волны (ГСВ).

Диагноз был подтвержден детским неврологом на основании тщательного сбора анамнеза, физического осмотра, ЭЭГ и МРТ головного мозга.

Критерии включения в исследование включали:

1. диагностика ЛГС;
2. неспособность более чем двух противоэпилептических препаратов первой линии контролировать судороги;
3. средняя частота приступов более одного раза в месяц в течение 18 месяцев и не более трех последовательных месяцев без приступов в течение этого интервала;
4. возраст от 6 до 15 лет.

Критериями исключения были

1. наркомания, беременность, дефект черепа и другие тяжелые неврологические заболевания; и
2. изменение дозировки противоэпилептических препаратов или использование растительных лекарственных средств и других альтернативных методов лечения.

Опекуны всех участников дали письменное информированное согласие. Исследование соответствовало Хельсинкской декларации и было одобрено Комитетом по этике Университета Кхон Каен (идентификационный номер: Human Ethic (HE) 521232.

Экспериментальная дизайн

Текущее исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводившееся в общей сложности в течение 6 недель и состоящее из:

1. 1-недельный период наблюдения для оценки исходной частоты приступов,
2. катодная tDCS 2 мА в течение 5 дней подряд в течение 30 минут и
3. 4 недели наблюдения.

Непосредственно перед фазой лечения участники исследования были рандомизированы в соотношении 2:1 в блоки по четыре рандомизации для получения либо (а) фармакологического лечения плюс активная стимуляция tDCS, либо (b) фармакологического лечения плюс ложная стимуляция tDCS в течение 5 дней. Участников попросили продолжать их обычный режим приема противоэпилептических препаратов на протяжении 6-недельного исследования.

Фармакологическое лечение

Поскольку LGS в значительной степени неоднородны, необходимы индивидуальные подходы. Исследователь сначала использует противоэпилептические препараты, которые в настоящее время одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и доступны в нашем институте: ламотриджин, топирамат, клобазам и клоназепам в зависимости от типа припадка. Исследователь назначал ламотриджин 1-20 мг/кг/день с медленным титрованием при тонических, тонико-клонических, атипичных абсансах и атонических приступах. Клобазам в дозе 0,25–3,5 мг/кг/сут добавляли при рефрактерности к ламотриджину и у участников с миоклоническими судорогами. Исследователь использовал клоназепам 0,04-0,2. мг/кг/день вместо клобазама в некоторых случаях, когда клобазам был недоступен. Мы использовали топирамат в дозе 1–10 мг/кг/день у участников с рефрактерностью к ламотриджину и клобазаму. В ряде случаев, рефрактерных к вышеуказанным противоэпилептическим препаратам, исследователь назначал зонисамид 1-20 мг/кг/сут, леветирацетам 10-80 мг/кг/сут, нитразепам 0,1-0,8. мг/кг/сут [8].

Рандомизация и ослепление Перед фазой лечения участники исследования были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в блоки из четырех рандомизаций (путем ОТ) для получения либо (1) активной стимуляции tDCS, либо (2) фиктивной стимуляции tDCS. Участников попросили продолжать их обычный режим приема лекарств на протяжении всего испытания. Персонал, который создавал последовательность случайного распределения, регистрировал участников и назначал участников для вмешательств, не участвовал ни в каких оценках. После распределения по группам вмешательства детский невролог, проводивший оценку приступов (NA), не знал о состоянии лечения. Поскольку участники исследования также были слепы к состоянию лечения, это двойное слепое исследование.

Активная и ложная транскраниальная стимуляция постоянным током.

tDCS наносили через пропитанную водой пару поверхностных губчатых электродов (35 см2) и доставляли через источник питания с батарейным питанием. Стимулятор постоянного тока имел максимальную мощность 10 мА (Soterixmedical, модель 1224-B, Нью-Йорк, США). Место стимуляции над левым M1, расположенное на основе международной системы электроэнцефалографии (ЭЭГ) 10/20 размещения электродов. Референтный электрод располагался над областью правого плеча. Устройство tDCS было разработано для симуляции стимуляции путем размещения переключателя управления перед инструментом, который во время стимуляции легко закрывался непрозрачным клеем. Поэтому участники или их градиенты не могли знать, была ли стимуляция активной или фиктивной. Индикатор питания также находился на передней панели машины во время вмешательства как при активной, так и при ложной стимуляции. Однако при ложной стимуляции ток прекращался через 30 секунд, а индикатор мощности оставался включенным [18].

Показатели Количество припадков Поскольку синдром Леннокса-Гасто состоит из многих типов припадков. Все припадки были классифицированы в соответствии с пересмотренной классификацией припадков Международной лиги по борьбе с эпилепсией [29]. За участниками наблюдали с помощью видео-ЭЭГ, чтобы классифицировать типы и частоту припадков, и всех лиц, осуществляющих уход, научили подсчитывать и классифицировать припадки на основе наблюдений и видеозаписей. Лица, осуществляющие уход, также были обучены правилам ведения дневника до исходного периода. Все лица, осуществляющие уход, не были осведомлены ни о группе лечения, ни о группе симуляции. В случае участника, у которого было более 1 опекуна. Следователь предложил им передать ежедневник тому, кто вовремя заботился об участнике.

Количество припадков было основной переменной результата и оценивалось с помощью ежедневного дневника. Для исходной (до лечения) оценки лиц, осуществляющих уход, просили записывать количество приступов каждый день в течение 7 дней в течение исходного периода в ежедневном дневнике. Эти 7 дней количества припадков усреднялись в единую норму в день базовой средней частоты припадков. В течение 5 последовательных дней лечения лиц, осуществляющих уход, просили записывать ежедневную частоту припадков у детей. Наконец, ежедневная 24-часовая запись проводилась в течение четырех недель после лечения. Суммарное количество припадков за 1, 2, 3 и 4 недели рассчитывали как среднее ежедневного количества припадков для каждой эпохи (т. количество приступов в первую неделю после лечения).

Эпилептические разряды

Эпилептические разряды, вторичная переменная результата этого исследования, регистрировались обученным персоналом. ЭЭГ регистрировали у всех участников с использованием 32-канальной международной системы размещения электродов 10-20 (Neuvo, Compumedics, Австралия, с программным обеспечением PerFusion EEG). ЭЭГ регистрировали в течение 30 минут только в состоянии бодрствования. ЭЭГ регистрировали в виде одного сеанса исходно, сразу, через 1, 2, 3 и 4 недели наблюдения. Данные ЭЭГ анализировали путем визуального осмотра. Количество эпилептических разрядов в 30-минутной записи оценивал практикующий детский невролог и клинический нейрофизиолог (Н.А.), которые не знали о состоянии лечения. ЭЭГ, включенные в LGS как аномальные ЭЭГ, представляют собой медленные комплексы спайк-волна с частотой <3 Гц, возникающие во время бодрствования. Комплексы состоят из всплеска (длительность < 70 мсек) или острой волны (70—200 мсек), за которыми следует сначала положительный глубокий провал, а затем отрицательная волна (350—400 мсек). Пароксизмальные быстрые ритмы (10-20 Гц) возникают преимущественно во время сна с небыстрыми движениями глаз [30]. За один эпилептический разряд считали один медленный спайк-волновой комплекс или один эпизод пароксизмальных быстрых ритмов.

Мониторинг показателей жизнедеятельности и насыщения кислородом

Все участники находились под пристальным наблюдением врачей во время и после лечения. Насыщение кислородом и жизненные показатели контролировались в течение 30 минут до, во время и через 30 минут после лечения. Частоту пульса измеряли автоматическим сфигмоманометром (Ua-767 Plus, Великобритания) в положении лежа. Артериальное давление (мм рт. ст.) измеряли с помощью автоматического сфигмоманометра (Ua-767 Plus, Великобритания) в положении лежа с манжетой детского размера, обернутой вокруг правого плеча. Температуру тела измеряли аксиллярным электронным термометром. Частоту дыхания измеряли путем подсчета подъемов грудной клетки в течение 60 секунд. Пульсоксиметр был помещен на указательный палец левой руки для контроля насыщения кислородом на протяжении всей процедуры.

Неблагоприятные события

Опекуны участников сообщали о нежелательных явлениях, а также о других признаках и симптомах каждый день после лечения. Эти самозаписи прекратились через 4 недели после стимуляции.

статистический анализ

Исследователь сначала вычислил средние значения и стандартные отклонения (SD) демографических и исходных переменных в описательных целях. Затем исследователь сравнил два состояния лечения (активная tDCS и фиктивная tDCS) по всем базовым показателям исхода, чтобы обеспечить исходную эквивалентность с помощью t-критерия. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Как первичная (частота припадков), так и исследовательская (эпилептические разряды) гипотезы были проверены с использованием дисперсионного анализа повторных измерений (ANOVA) с последующим методом наименьшей значимой разницы, чтобы помочь понять любые обнаруженные значительные эффекты. Чтобы описать клиническую значимость любых изменений, исследователь вычислил процентное снижение количества припадков и эпилептических разрядов в каждом состоянии от до лечения до после лечения и от до лечения до 4-недельного наблюдения. Для всех анализов значения р<0,05 считались статистически значимыми. Анализы были выполнены с использованием программного обеспечения STATA версии 10.0 (StataCorp, College Station, TX).