Stimolazione transcranica a corrente continua, trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut resistente ai farmaci nell'infanzia, uno studio pilota

Reclutamento dei partecipanti e consenso informato I partecipanti allo studio sono stati reclutati tramite pubblicità presso il reparto ambulatoriale pediatrico, Srinagarind Hospital, Facoltà di Medicina, Università di Khon Kaen, Tailandia. Le procedure dello studio sono state descritte a tutti i partecipanti idonei che hanno espresso interesse a partecipare allo studio da un neurologo pediatrico.

I criteri per LGS sono stati definiti secondo la triade di:

1. crisi polimorfiche intrattabili che sono principalmente crisi di assenza toniche, atoniche e atipiche,
2. anomalie cognitive e comportamentali,
3. EEG con parossismi di attività rapida e scariche di onde di punta generalizzate lente (meno di 2,5 Hz) (GSWD).

La diagnosi è stata confermata da un neurologo pediatrico utilizzando l'anamnesi completa, l'esame fisico, l'EEG e la risonanza magnetica cerebrale.

I criteri di inclusione nello studio includevano:

1. diagnosi di LGS;
2. fallimento di più di due farmaci antiepilettici di prima linea (AED) per controllare le convulsioni;
3. frequenza media di più di una crisi al mese per 18 mesi e non più di tre mesi consecutivi senza crisi durante tale intervallo;
4. età compresa tra 6 e 15 anni.

I criteri di esclusione erano

1. tossicodipendenza, gravidanza, difetto del cranio e altre gravi malattie neurologiche; E
2. modifica del dosaggio dei farmaci antiepilettici o uso di rimedi erboristici e altre terapie alternative.

Tutti i tutori dei partecipanti hanno dato il loro consenso informato scritto. Lo studio è conforme alla dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università di Khon Kaen (numero identificativo: Human Ethic (HE) 521232.

Design sperimentale

Lo studio attuale era uno studio controllato randomizzato in doppio cieco eseguito per un totale di 6 settimane composto da:

1. un periodo di osservazione di 1 settimana per valutare la frequenza delle crisi al basale,
2. 5 giorni consecutivi di tDCS catodica da 2 mA per 30 minuti, e
3. 4 settimane di follow-up.

Poco prima della fase di trattamento, i partecipanti allo studio sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 in blocchi di quattro randomizzazioni per ricevere (a) trattamento farmacologico più stimolazione attiva della tDCS o (b) trattamento farmacologico più stimolazione simulata della tDCS per 5 giorni. Ai partecipanti è stato chiesto di continuare il loro regime di farmaci antiepilettici di routine per tutta la durata dello studio di 6 settimane.

Trattamento farmacologico

Poiché esiste un notevole grado di eterogeneità con LGS, sono necessari approcci individualizzati. Lo sperimentatore utilizza in primo luogo i farmaci antiepilettici attualmente approvati dalla Food and Drug Administration e disponibili nel nostro istituto: lamotrigina, topiramato, clobazam e clonazepam a seconda dei tipi di crisi. Lo sperimentatore ha somministrato lamotrigina 1-20 mg/kg/die con titolazione lenta per assenze toniche, tonico-cloniche, atipiche e convulsioni atoniche. Clobazam 0,25-3,5 mg/kg/die è stato aggiunto nei casi refrattari alla lamotrigina e nei partecipanti con crisi miocloniche. L'investigatore ha utilizzato clonazepam 0,04-0,2 mg/kg/die al posto del clobazam in alcuni casi in cui il clobazam non era disponibile. Abbiamo utilizzato topiramato 1-10 mg/kg/giorno nei partecipanti refrattari a lamotrigina e clobazam. In alcuni casi, refrattari ai suddetti farmaci antiepilettici, lo sperimentatore ha somministrato zonisamide 1-20 mg/kg/die, levetiracetam 10-80 mg/kg/die e nitrazepam 0,1-0,8 mg/kg/giorno [8].

Randomizzazione e accecamento Prima della fase di trattamento, i partecipanti allo studio sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 in blocchi di quattro randomizzazioni (da OT) per ricevere (1) stimolazione tDCS attiva o (2) stimolazione tDCS fittizia. Ai partecipanti è stato chiesto di continuare il loro regime terapeutico di routine per tutta la durata della sperimentazione. Il personale che ha generato la sequenza di assegnazione casuale, ha iscritto i partecipanti e ha assegnato i partecipanti agli interventi non è stato coinvolto in alcuna valutazione. Dopo l'assegnazione ai gruppi di intervento, il neurologo pediatrico che ha effettuato le valutazioni delle crisi (NA) era cieco alla condizione di trattamento. Poiché anche i partecipanti allo studio erano ciechi rispetto alle condizioni di trattamento, questo è uno studio in doppio cieco.

Stimolazione a corrente continua transcranica attiva e fittizia.

tDCS è stato applicato tramite una coppia di elettrodi in spugna di superficie imbevuti d'acqua (35 cm2) e fornito tramite alimentazione a batteria. Lo stimolatore a corrente costante aveva un'uscita massima di 10 mA (Soterixmedical, Modello 1224-B, New York, USA). Il sito di stimolazione sopra l'M1 sinistro, localizzato in base al sistema di posizionamento degli elettrodi 10/20 dell'elettroencefalografia internazionale (EEG). L'elettrodo di riferimento è stato posizionato sopra l'area della spalla destra. Il dispositivo tDCS è stato progettato per consentire la stimolazione fittizia posizionando l'interruttore di controllo davanti allo strumento che è stato facilmente coperto da un adesivo opaco durante la stimolazione. Pertanto i partecipanti oi loro gradienti non potevano sapere se stimolazione attiva o fittizia. L'indicatore luminoso di alimentazione era presente anche sul fronte della macchina durante il tempo di intervento sia in stimolazione attiva che fittizia. Tuttavia, nella stimolazione fittizia, la corrente veniva interrotta dopo 30 secondi mentre l'indicatore di alimentazione rimaneva acceso [18].

Misure Numero di crisi Poiché la sindrome di Lennox-Gastaut è composta da molti tipi di crisi. Tutti i sequestri sono stati classificati in base alla classificazione rivista dei sequestri della Lega internazionale contro l'epilessia [29]. I partecipanti sono stati monitorati mediante video-EEG per classificare i tipi e le frequenze delle crisi ea tutti gli operatori sanitari è stato insegnato come contare e classificare le crisi sulla base di osservazioni e registrazioni video. Agli operatori sanitari sono state anche insegnate le regole per la registrazione del diario prima del periodo di riferimento. Tutti gli operatori sanitari erano ciechi sia al trattamento che al gruppo fittizio. Nel caso del partecipante che aveva più di 1 caregiver. L'investigatore ha suggerito loro di riferire il diario giornaliero alla persona che si è occupata per tempo del partecipante.

Il numero di crisi era la variabile di esito primaria ed è stato valutato utilizzando un diario giornaliero. Per la valutazione di riferimento (pre-trattamento), agli operatori sanitari è stato chiesto di registrare il numero di crisi ogni giorno per 7 giorni durante il periodo di riferimento su un diario giornaliero. Questi numeri di convulsioni di 7 giorni sono stati calcolati in media in un singolo tasso al giorno della frequenza media di convulsioni al basale. Durante i 5 giorni consecutivi di trattamento, agli operatori sanitari è stato chiesto di registrare la frequenza giornaliera delle crisi dei bambini. Infine, la registrazione giornaliera di 24 ore è stata somministrata per quattro settimane dopo il trattamento. Il numero composito di crisi a 1, 2, 3 e 4 settimane è stato calcolato come media del numero giornaliero di crisi per ciascuna epoca (ovvero, il numero medio di crisi di follow-up a 1 settimana = media di 7 crisi giornaliere numero di crisi la prima settimana dopo il trattamento).

Scariche epilettiche

Le scariche epilettiche, la variabile secondaria di esito di questo studio, sono state registrate da personale addestrato. L'EEG è stato acquisito da tutti i partecipanti utilizzando un sistema internazionale 10-20 di posizionamento degli elettrodi a 32 canali (Neuvo, Compumedics, Australia con il software PerFusion EEG). L'EEG è stato raccolto per 30 minuti solo nello stato di veglia. L'EEG è stato registrato come singola sessione al basale, immediatamente, a 1, 2, 3 e 4 settimane di follow-up. I dati EEG sono stati analizzati mediante ispezione visiva. Il numero di scariche epilettiche nella registrazione di 30 minuti è stato valutato da un neurologo pediatrico praticante e da un neurofisiologo clinico (N.A.), che non conosceva le condizioni del trattamento. Gli EEG che sono stati inclusi come EEG anormali in LGS sono complessi lenti a onda-picco a <3 Hz che si verificano durante la veglia. I complessi sono costituiti da un picco (durata < 70 msec) o da un'onda acuta (70-200 msec), seguita prima da un solco profondo positivo e poi da un'onda negativa (350-400 msec). Ritmi parossistici veloci (10-20 Hz) si verificano principalmente durante il sonno con movimenti oculari non rapidi [30]. Un complesso picco-onda lento o un episodio di ritmi veloci parossistici sono stati contati come una scarica epilettica.

Monitoraggio dei segni vitali e della saturazione di ossigeno

Tutti i partecipanti sono stati attentamente osservati dai medici durante e dopo il trattamento. La saturazione di ossigeno ei segni vitali sono stati monitorati per 30 minuti prima, durante e 30 minuti dopo il trattamento. La frequenza del polso è stata misurata mediante sfigmomanometro automatico (Ua-767 Plus, Regno Unito) in posizione supina. La pressione sanguigna (mm Hg) è stata misurata mediante sfigmomanometro automatico (Ua-767 Plus, Regno Unito) in posizione supina con un bracciale di dimensioni pediatriche avvolto intorno alla parte superiore del braccio destro. La temperatura corporea è stata misurata da un termometro elettronico ascellare. La frequenza respiratoria è stata misurata contando il torace in aumento per 60 secondi. Il pulsossimetro è stato posizionato sull'indice sinistro per monitorare la saturazione di ossigeno durante tutta la procedura.

Eventi avversi

Gli eventi avversi così come altri segni e sintomi sono stati segnalati dai tutori dei partecipanti ogni giorno dopo il trattamento. Le autoregistrazioni di tesi sono terminate a 4 settimane dopo la stimolazione.

analisi statistica

Il ricercatore ha prima calcolato le medie e le deviazioni standard (SD) delle variabili demografiche e di risultato a scopo descrittivo. Successivamente, il ricercatore ha confrontato le due condizioni di trattamento (tDCS attiva rispetto a tDCS sham) su tutte le misure di esito basale per garantire l'equivalenza basale utilizzando i t-test. I risultati sono presentati come medie e deviazione standard. Sia l'ipotesi primaria (frequenza delle crisi) che quella esplorativa (scariche epilettiche) sono state testate utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) seguita dalla differenza minima significativa per aiutare a comprendere eventuali effetti significativi trovati. Per descrivere la rilevanza clinica di qualsiasi cambiamento, il ricercatore ha calcolato la percentuale di riduzione del numero di crisi epilettiche e scariche epilettiche in ciascuna condizione dal pre al post-trattamento e dal pre-trattamento al follow-up di 4 settimane. Per tutte le analisi, i valori p <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Le analisi sono state completate utilizzando il software STATA, versione 10.0 (StataCorp, College Station, TX).