Stimulation transcrânienne à courant continu, traitement du syndrome de Lennox-Gastaut résistant aux médicaments chez l'enfant, une étude pilote

Recrutement des participants et consentement éclairé Les participants à l'étude ont été recrutés par voie d'annonce au service pédiatrique ambulatoire de l'hôpital Srinagarind, Faculté de médecine, Université de Khon Kaen, Thaïlande. Les procédures de l'étude ont été décrites à tous les participants éligibles qui ont exprimé leur intérêt à participer à l'étude par un neurologue pédiatrique.

Les critères pour LGS ont été définis selon la triade :

1. les crises réfractaires polymorphes qui sont principalement des absences toniques, atoniques et atypiques,
2. anomalies cognitives et comportementales,
3. EEG avec des paroxysmes d'activité rapide et des décharges transitoires généralisées (GSWD) lentes (moins de 2,5 Hz).

Le diagnostic a été confirmé par un neurologue pédiatrique à l'aide d'une anamnèse approfondie, d'un examen physique, d'un EEG et d'une IRM cérébrale.

Les critères d'inclusion de l'étude comprenaient :

1. diagnostic de LGS ;
2. échec de plus de deux médicaments antiépileptiques (DEA) de première ligne pour contrôler les crises ;
3. fréquence moyenne des crises supérieure à une par mois pendant 18 mois et pas plus de trois mois consécutifs sans crise pendant cet intervalle ;
4. âge entre 6 et 15 ans.

Les critères d'exclusion étaient

1. toxicomanie, grossesse, anomalie crânienne et autres maladies neurologiques graves ; et
2. modification de la posologie des médicaments antiépileptiques ou utilisation de remèdes à base de plantes et d'autres thérapies alternatives.

Tous les tuteurs des participants ont donné leur consentement éclairé écrit. L'étude était conforme à la déclaration d'Helsinki et a été approuvée par le comité d'éthique de l'université de Khon Kaen (numéro d'identification : Human Ethic (HE) 521232.

Conception expérimentale

L'étude actuelle était un essai contrôlé randomisé en double aveugle réalisé sur un total de 6 semaines consistant en :

1. une période d'observation d'une semaine pour évaluer la fréquence initiale des crises,
2. a 5 jours consécutifs de tDCS cathodique 2 mA pendant 30 minutes, et
3. 4 semaines de suivi.

Juste avant la phase de traitement, les participants à l'étude ont été randomisés selon un rapport 2: 1 en blocs de quatre randomisations pour recevoir soit (a) un traitement pharmacologique plus une stimulation tDCS active, soit (b) un traitement pharmacologique plus une stimulation tDCS fictive pendant 5 jours. Les participants ont été invités à poursuivre leur traitement antiépileptique de routine pendant toute la durée de l'essai de 6 semaines.

Traitement pharmacologique

Comme il existe un degré considérable d'hétérogénéité avec LGS, des approches individualisées sont nécessaires. L'investigateur utilise d'abord les médicaments antiépileptiques actuellement approuvés par la Food and Drug Administration et disponibles dans notre institut : lamotrigine, topiramate, clobazam et clonazépam en fonction des types de crises. L'investigateur a donné de la lamotrigine 1-20 mg/kg/jour avec une titration lente pour les absences toniques, tonico-cloniques, atypiques et les crises atoniques. Du clobazam 0,25-3,5 mg/kg/jour a été ajouté dans les cas réfractaires à la lamotrigine et chez les participants présentant des crises myocloniques. L'enquêteur a utilisé du clonazépam 0,04-0,2 mg/kg/jour au lieu du clobazam dans certains cas lorsque le clobazam n'était pas disponible. Nous avons utilisé du topiramate 1-10 mg/kg/jour chez les participants réfractaires à la lamotrigine et au clobazam. Dans certains cas, réfractaires aux médicaments antiépileptiques susmentionnés, l'investigateur a donné du zonisamide 1-20 mg/kg/jour, du lévétiracétam 10-80 mg/kg/jour et du nitrazépam 0,1-0,8 mg/kg/jour [8].

Randomisation et mise en aveugle Avant la phase de traitement, les participants à l'étude ont été randomisés selon un rapport 2 : 1 en blocs de quatre randomisations (par OT) pour recevoir soit (1) une stimulation tDCS active, soit (2) une stimulation tDCS factice. Les participants ont été invités à poursuivre leur traitement médicamenteux de routine tout au long de l'essai. Le personnel qui a généré la séquence d'attribution aléatoire, inscrit les participants et affecté les participants aux interventions n'a été impliqué dans aucune évaluation. Après avoir été affecté aux groupes d'intervention, le neurologue pédiatrique qui a effectué les évaluations des crises (NA) était aveugle à l'état du traitement. Parce que les participants à l'étude étaient également aveugles à l'état du traitement, il s'agit d'une étude en double aveugle.

Stimulation transcrânienne active et factice à courant continu.

tDCS a été appliqué via une paire d'électrodes éponge de surface imbibées d'eau (35 cm2) et délivré par une alimentation électrique alimentée par batterie. Le stimulateur à courant constant avait une sortie maximale de 10 mA (Soterixmedical, modèle 1224-B, New York, USA). Le site de stimulation sur le M1 gauche, localisé sur la base du système international de placement des électrodes d'électroencéphalographie (EEG) 10/20. L'électrode de référence a été placée sur la zone de l'épaule droite. Le dispositif tDCS a été conçu pour permettre une simulation simulée en plaçant le commutateur de commande devant l'instrument qui était facilement recouvert d'un adhésif opaque pendant la stimulation. Par conséquent, les participants ou leurs gradients ne pouvaient pas savoir s'il s'agissait d'une stimulation active ou factice. L'indicateur d'alimentation allumé était également à l'avant de la machine pendant le temps d'intervention à la fois dans les stimulations actives et factices. Cependant, dans la stimulation simulée, le courant était interrompu après 30 secondes alors que l'indicateur de puissance restait allumé [18].

Mesures Nombre de crises Depuis le syndrome de Lennox-Gastaut, il existe de nombreux types de crises. Toutes les crises ont été classées selon la classification révisée des crises de la Ligue internationale contre l'épilepsie [29]. Les participants ont été suivis par vidéo-EEG afin de classer les types et fréquences des crises, et tous les soignants ont appris à compter et classer les crises sur la base d'observations et d'enregistrements vidéo. Les soignants ont également appris les règles d'enregistrement du journal avant la période de référence. Tous les soignants ont été aveuglés à la fois au traitement et au groupe fictif. Dans le cas du participant qui avait plus d'un soignant. L'enquêteur leur a suggéré de transmettre le journal quotidien à la personne qui s'occupait du participant à temps.

Le nombre de crises était la principale variable de résultat et a été évalué à l'aide d'un journal quotidien. Pour l'évaluation de base (avant le traitement), les soignants ont été invités à enregistrer le nombre de crises chaque jour pendant 7 jours pendant la période de base dans un journal quotidien. Ces nombres de crises sur 7 jours ont été moyennés en un seul taux par jour de fréquence moyenne de référence des crises. Au cours des 5 jours consécutifs de traitement, les soignants ont été invités à enregistrer la fréquence quotidienne des crises chez les enfants. Enfin, un enregistrement quotidien de 24 heures a été administré pendant quatre semaines après le traitement. Le nombre composite de crises sur 1, 2, 3 et 4 semaines a été calculé comme une moyenne du nombre quotidien de crises pour chaque époque (c'est-à-dire le nombre moyen de crises de suivi sur 1 semaine = moyenne de 7 nombre de crises la première semaine après le traitement).

Décharges épileptiques

Les décharges épileptiques, la variable de résultat secondaire de cette étude, ont été enregistrées par un personnel qualifié. L'EEG a été acquis auprès de tous les participants à l'aide d'un système international de placement d'électrodes 10-20 à 32 canaux (Neuvo, Compumedics, Australie avec le logiciel PerFusion EEG). L'EEG a été collecté pendant 30 minutes à l'état d'éveil uniquement. L'EEG a été enregistré en une seule session au départ, immédiatement, suivis de 1, 2, 3 et 4 semaines. Les données EEG ont été analysées par inspection visuelle. Le nombre de décharges épileptiques dans l'enregistrement de 30 minutes a été évalué par un neurologue pédiatrique et un neurophysiologiste clinique (N.A.), qui ne connaissaient pas la condition de traitement. Les EEG inclus comme EEG anormaux dans le LGS sont des complexes pointe-onde lents à <3 Hz qui se produisent pendant l'éveil. Les complexes consistent en un pic (durée < 70 msec) ou une onde aiguë (70-200 msec), suivie d'abord d'un creux profond positif, puis d'une onde négative (350-400 msec). Les rythmes rapides paroxystiques (10-20 Hz) surviennent principalement pendant le sommeil à mouvements oculaires non rapides [30]. Un complexe pointe-onde lent ou un épisode de rythmes rapides paroxystiques ont été comptés comme une décharge épileptique.

Surveillance des signes vitaux et de la saturation en oxygène

Tous les participants ont été étroitement surveillés par des médecins pendant et après le traitement. La saturation en oxygène et les signes vitaux ont été surveillés pendant 30 minutes avant, pendant et 30 minutes après le traitement. La fréquence du pouls a été mesurée par un sphygmomanomètre automatique (Ua-767 Plus, Royaume-Uni) en position couchée. La pression artérielle (mm Hg) a été mesurée par un sphygmomanomètre automatique (Ua-767 Plus, Royaume-Uni) en position couchée avec un brassard de taille pédiatrique enroulé autour du bras droit. La température corporelle a été mesurée par un thermomètre électronique axillaire. La fréquence respiratoire a été mesurée en comptant le soulèvement de la poitrine pendant 60 secondes. Un oxymètre de pouls a été placé sur l'index gauche pour surveiller la saturation en oxygène tout au long de la procédure.

Événements indésirables

Des événements indésirables ainsi que d'autres signes et symptômes ont été signalés par les tuteurs des participants chaque jour après le traitement. Ces auto-enregistrements se sont terminés à 4 semaines après la stimulation.

analyses statistiques

L'enquêteur a d'abord calculé les moyennes et les écarts-types (ET) des variables démographiques et de résultats à des fins descriptives. Ensuite, l'investigateur a comparé les deux conditions de traitement (tDCS actif versus tDCS fictif) sur toutes les mesures de résultats de base pour garantir l'équivalence de base à l'aide de tests t. Les résultats sont présentés sous forme de moyennes et d'ET. Les hypothèses primaires (fréquence des crises) et exploratoires (décharges épileptiques) ont été testées à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) suivie de la différence la moins significative pour aider à comprendre les effets significatifs trouvés. Pour décrire la signification clinique de tout changement, l'investigateur a calculé le pourcentage de réduction du nombre de crises et de décharges épileptiques dans chaque état du pré-au post-traitement et du pré-traitement au suivi de 4 semaines. Pour toutes les analyses, les valeurs de p < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel STATA, version 10.0 (StataCorp, College Station, TX).