Translationeel model van anhedonie

Hoewel het wordt beschouwd als een transdiagnostisch fenotype, kan anhedonie voortkomen uit gebreken in motivatie, waardering of hedonische waardering, die elk verschillende neurale processen weerspiegelen en verschillend tot uiting komen bij individuen. Er is een kritieke behoefte om de constructie van anhedonie te verfijnen om de behandeling te verbeteren. Het langetermijndoel van dit project is om computationele, beeldvormende en causale manipulaties te combineren om een ​​translationele biomarker van verminderde waarde in anhedonie te definiëren. Dit voorstel heeft tot doel te identificeren hoe de EEG-respons die bekend staat als de Reward Positivity (RewP) een kandidaat-biomarker is die specifiek is voor op waarden gebaseerde tekortkomingen bij anhedonie. De RewP wordt alleen opgewekt door de presentatie van een lonend resultaat, het wordt verlaagd bij depressie en het schaalt met het centrale kenmerk van leermodellen voor versterking, de positieve beloningsvoorspellingsfout (+RPE). Belangrijk is dat dezelfde neurale respons kan worden opgewekt bij knaagdieren die dezelfde leertaak gebruiken als bij mensen. Het doel van dit voorstel is om te testen of geïnduceerde emotie, depressieve stemming en aangeleerde hulpeloosheid (bij muizen) direct de +RPE-codering in de RewP verminderen. De grondgedachte voor deze benadering is dat elektrofysiologie een veelbelovend hulpmiddel is voor het identificeren van mechanismen van complex gedrag en het vertalen van deze mechanismen tussen soorten. Doel 1 zal bepalen of opgewekte emotie en +RPE onafhankelijke of interactieve effecten hebben op de RewP. Doel 2 rekruteert depressieve deelnemers en bepaalt of anhedonie en +RPE onafhankelijke of interactieve invloeden hebben op de generatoren op bronniveau die ten grondslag liggen aan de RewP (met behulp van MEG). Aim 3 zal dezelfde taak gebruiken in een muismodel met infralimbische opnames; dit zal dan de causale vermindering (aangeleerde hulpeloosheid) en herstel (fluoxetine) van dit mechanisme testen. Dit voorgestelde onderzoek is innovatief omdat het een computationele functie identificeert die nauw verbonden is met een neurale respons die zich rechtstreeks richt op het ziektespecifieke fenotype bij menselijke patiënten en die kan worden beoordeeld, gemanipuleerd en hersteld binnen een knaagdiermodel. Deze bijdrage zal naar verwachting aanzienlijk zijn omdat het een translationeel mechanisme voor gebrekkige waardering in anhedonie zal bevorderen. Na voltooiing van deze doelen zal het verwachte resultaat de RewP valideren als een gevoelig en specifiek mechanisme van afwijkende waardering in anhedonie. In overeenstemming met het Research Domain Criteria-raamwerk zal het gebruik van computationele modellering algoritmische contrasten tussen meerdere subconstructies van naderingsmotivatie in het domein van positieve valentiesystemen vergemakkelijken. De translationele computationele psychiatrie-benadering die hier wordt ontwikkeld, koppelt disfunctie op circuitniveau, afwijkende berekeningen en transdiagnostisch gedragsfenotype. De succesvolle voltooiing van de hier naar voren gebrachte doelen zal een veelbelovend pad creëren voor het combineren van deze sterke punten tot een computationeel geïnspireerd, mechanistisch getest, vertaalbaar model van afwijkende waardering in anhedonie. Deze nieuwe kandidaat-biomarker zal vertaalbaar zijn tussen soorten en testbaar zijn in een polikliniek.