Preventie van cognitieve achteruitgang bij ApoE4-dragers met subjectieve cognitieve achteruitgang na EGCG en een multimodale interventie ((PENSA))

Neuropathologie van de ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door afzettingen van onoplosbaar amyloïde β-peptide (Aβ) in extracellulaire plaques en geaggregeerd tau-eiwit, dat grotendeels wordt aangetroffen in de intracellulaire neurofibrillaire knopen. De huidige kennis heeft een verschuiving in de definitie van AD mogelijk gemaakt van een syndromaal naar een biologisch construct, gebaseerd op biomarkers die proxies zijn van pathologie. Er is echter weinig bekend over de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekteprogressie in de vroege stadia. Het verlies van dendritische stekels, de primaire locus van prikkelende synaptische transmissie in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren, kan in verband worden gebracht met cognitieve en geheugenstoornissen bij AD: een multimodale interventie voor verandering van levensstijl (dieet, fysieke activiteit en cognitie) gecombineerd met epigallocatechinegallaat (EGCG) zal vertragen cognitieve achteruitgang en verbeteren hersenconnectiviteit in een populatie van deelnemers met subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD). Bij mensen zijn veranderingen in functionele connectiviteit (FC) waargenomen in vroege AD-stadia, subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD) en milde cognitieve stoornissen (MCI). Een hypergesynchroniseerd voorste netwerk en een achterste netwerk gekenmerkt door een afname van FC zijn de ruimtelijke kenmerken. Deze verstoringen die ook bij AD worden waargenomen, geven aan dat FC-veranderingen zeer vroeg in het verloop van de ziekte optreden. Experimenteel onderzoek suggereert sterk dat we, om onze hersenreserves te vergroten, een levensstijl moeten volgen die rekening houdt met veel factoren. Klinische studies hebben aangetoond dat personen met meer cerebrale reserves degenen zijn met een hoog opleidingsniveau, die regelmatig aan lichaamsbeweging doen en die op een gezonde manier eten. De diermodellen met omgevingsverrijking (EE) bevestigden dat de ervaring een sleutelrol speelt bij het vergroten van de verschijnselen van hersenplasticiteit. Er is een groeiend besef dat preventie een geldige therapeutische opkomende benadering bij AD is. In observationele onderzoeken is een groot aantal beïnvloedbare risicofactoren voor AD geïdentificeerd, waarvan vele geen effect lijken uit te oefenen via amyloïde of tau. Dit suggereert dat primaire preventiestudies gericht op risicovermindering en aanpassing van levensstijl extra voordelen kunnen bieden. De therapeutische benadering die in dit project wordt voorgesteld, is gericht op het verbeteren van de synaptische plasticiteit en functionele connectiviteit in de vroege stadia van AD, en specifiek bij SCZ, in de context van een gepersonaliseerde geneeskundebenadering die een multimodale interventie (voedings-, fysiek, cognitief en medisch) omvat waarbij gekeken wordt naar het verbeteren van persoonsgerichte resultaten. In deze context zal de voorgestelde opzet van de klinische proef de werkzaamheid van EGCG evalueren in de context van een gepersonaliseerde geneeskundebenadering die een multimodale interventie omvat (voedings-, fysiek, cognitief en medisch), gericht op het verbeteren van persoonsgerichte resultaten. Vroege fase I-onderzoeken bij jongvolwassenen met het syndroom van Down toonden aan dat terwijl proefpersonen onder EGCG waren, verbeteringen in cognitie werden waargenomen, maar deze verdwenen toen de behandeling werd stopgezet. Fase II-onderzoeken die EGCG combineren met cognitieve training toonden verbeteringen in cognitieve prestaties en adaptieve functionaliteit, maar interessant aanhoudende effecten na stopzetting van de behandeling. Waarnemingen bij mensen komen overeen met preklinische studies die aantonen dat EGCG in combinatie met omgevingsverrijking resulteerde in een verbetering van leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang. Deze observaties pleiten voor de mogelijkheid om EGCG te combineren met een gepersonaliseerde multimodale interventie. De gepersonaliseerde multimodale interventie zal rekening houden met medische comorbiditeiten (d.w.z. metabool syndroom, T2DM), dieet (inclusief voedingsstatus), lichaamsbeweging, en omvat cognitieve training en een gedragsinterventie om de proefpersoon te helpen zich aan de voorgestelde interventie te houden en hem sterker te maken. Dit zal in lijn zijn met andere klinische onderzoeken naar AD die de superioriteit aantonen van multimodale interventies versus een enkele leefstijlinterventie (d.w.z. enkele voedingsstof, fysieke activiteit). Hypothese: Een multimodale leefstijlveranderingsinterventie (dieet, fysieke activiteit en cognitie) in combinatie met epigallocatechinegallaat (EGCG) zal de cognitieve achteruitgang vertragen en de hersenconnectiviteit verbeteren in een populatie van deelnemers met subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD).