Een eerste stap op weg naar ultrahypofractionering voor ongunstige intermediaire en risicovolle prostaatkanker (UPRATE)

Grondgedachte:

Een van de belangrijkste behandelingsmodaliteiten voor prostaatkanker is uitwendige bestralingstherapie. Gezien de relatief lage alfa/bèta-verhouding van prostaatkanker, zou een verhoging van de dosis per fractie kunnen leiden tot hogere tumorcontrolepercentages met aanvaardbare toxiciteit in een kleiner aantal behandelingsfracties (hypofractionering). Ultrahypofractionering (fractiedosis > 5 Gy) heeft veelbelovende resultaten opgeleverd voor prostaatkanker met een laag en gemiddeld risico.

Ultrahypofractionering voor prostaatkanker met een hoog risico is echter een uitdaging, aangezien de zaadblaasjes (SV) zijn opgenomen in het doelvolume, wat niet het geval is voor patiënten met intermediair en laag risico op prostaatkanker. Deze SV behoren tot het mannelijke voortplantingssysteem en hun exacte vorm en grootte kunnen aanzienlijk verschillen. De SV's zijn bilateraal aan de prostaat bevestigd en, net als bij de prostaat, wordt hun beweging veroorzaakt door veranderingen in de vulstatus van de blaas en het rectum. Hoewel de oorzaak van beweging vergelijkbaar is voor zowel de prostaat als de SV, melden meerdere onderzoeken dat de inter- en intrafractiebeweging van de SV significant blijft en grotendeels niet gecorreleerd is met de prostaatbeweging.

Aangezien de SV moet worden opgenomen in het doelvolume, moet tijdens de behandeling rekening worden gehouden met de significante SV-beweging. Een oplossing is om veiligheidsmarges te gebruiken om het klinische doelvolume (CTV) uit te breiden tot het planningsdoelvolume (PTV). Vanwege hun substantiële inter- en intrafractiebeweging hebben de SV een relatief grote PTV-marge van 8 mm nodig, waardoor de blaas en het rectum meer dosis per fractie krijgen, wat in combinatie met een hogere fractiedosis zou kunnen resulteren in onaanvaardbare urogenitale en gastro-intestinale toxiciteitspercentages.

Dit betekent dat voor het veilig introduceren van ultrahypofractionering bij hoogrisicopatiënten met prostaatkanker strategieën nodig zijn om de PTV-marges rond de SV te minimaliseren. Om rekening te houden met de interfractiebeweging van de SV, zou adaptieve radiotherapie (ART) in de vorm van online herplanning de oplossing kunnen zijn. Online herplanning is een workflow waarin voor elke breuk een nieuw behandelplan wordt gegenereerd, geoptimaliseerd op de anatomie van de dag. ART die rekening houdt met de intrafractiebeweging van de prostaat is goed bestudeerd, bijvoorbeeld door de intraprostaatmarkers te volgen met het CyberKnife-systeem. Met behulp van de computertomografie (CT)-scan in de kamer van het CyberKnife van onze instelling is het mogelijk om online herplanning te combineren met intrafractie fiducial tracking.

Er zijn onlangs enkele artikelen gepubliceerd over de haalbaarheid van ultrahypofractionering bij het opnemen van de SV in het doelvolume, waarbij andere methoden worden gebruikt dan de onderzoekers hier voorstellen. En hoewel deze studies in principe haalbaarheid aantoonden, waren de algemene conclusies dat verder onderzoek nodig is.

Samenvattend wil deze studie een eerste stap zetten in de richting van ultrahypofractionering voor prostaatkanker met een hoog risico door de technische haalbaarheid van margereductie van de SV te bewijzen door de intra-fractie fiducial tracking te combineren met een online herplanningsworkflow voor elke fractie om rekening te houden met de interfractie SV-beweging.

Doel: een eerste stap zetten naar ultrahypofractionering voor hoog-risico prostaatkanker door de technische haalbaarheid aan te tonen van PTV-marge reductie rond de SV met behulp van adaptieve radiotherapie.

Primaire doelstelling: beoordelen of het haalbaar is om de PTV-marges rond de SV te verkleinen met behulp van online adaptieve herplanning.

Secundaire doelstelling:

• Behandelingstolerantie beoordelen met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst.
• Mogelijkheden beoordelen voor verdere optimalisatie van de behandeling, met betrekking tot organen met een risicodosis, voor patiënten zonder klinische of radiologische SV-betrokkenheid

Studie opzet: zie Studie opzet

Studiepopulatie: Patiënten (n=61) met histologisch bewezen prostaatkanker met radiologisch bewezen beperkt uitgezaaide ziekte, verwezen naar het Erasmus Medisch Centrum, na multidisciplinaire consensus, voor lokale radiotherapiebehandeling, vergelijkbaar met de STAMPEDE trial.

Interventie (indien van toepassing): Patiënten zullen worden behandeld volgens de huidige klinische praktijk en volgens de procedures en protocollen die zijn afgeleid van de STAMPEDE-studie. Zes wekelijkse fracties van 6 Gy worden gegeven en voor en na elke fractie wordt een CT-scan gemaakt.

Het doelvolume zal worden gedefinieerd volgens onze huidige standaardpraktijk, d.w.z. de hele prostaat en de basis van of de hele SV. Voor deze patiënten zal een behandelplan worden opgesteld met behulp van de pre-fractie CT-scan en online herplanning om rekening te houden met verschillen in dagelijkse anatomie, waardoor behandeling met verminderde SV PTV-marges gerechtvaardigd is. Door middel van een postfractie CT-scan worden dosisvolumehistogrammen (DVH) parameters geëxtraheerd om de bereikte intrafractiedekking van de SV te schatten.

Bij patiënten zonder SV-betrokkenheid bij beeldvorming en geen klinische noodzaak om de SV op te nemen, wordt de SV uitgesloten van het doelvolume. Deze groep patiënten krijgt een niet-aangepast behandelplan op basis van de oorspronkelijke geplande CT. Er zal een CT-scan voor en na de behandeling worden gemaakt om offline SV-doeldekking te simuleren en gegevens te verzamelen voor mogelijke orgaan-at-risk (OAR)-sparing.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: zie uitkomstmaten. Secundaire eindpunten: zie uitkomstmaten

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid: De extra belasting voor de patiënten bestaat uit een langere behandelduurfractie en het regelmatig invullen van vragenlijsten. De extra risico's van deelname aan deze studie zijn ten eerste de extra stralingsdosis die gepaard gaat met de extra CT-scans aan het begin en einde van elke fractie (175mGy). Ten tweede de mogelijke onderdosering van het doelvolume in de SV. Aangezien de SV echter niet waren opgenomen in het doelvolume voor de STAMPEDE-studie, wordt verwacht dat het effect van deze onderdosering op de werkzaamheid van de behandeling minimaal zal zijn. De voordelen zijn (1) een significante vermindering van 20 naar 6 behandelingsfracties, en dus minder ziekenhuisafspraken voor een palliatieve groep patiënten. (2) Een kleinere marge voor prostaat en SV, waarvan de onderzoekers verwachten dat dit overeenkomt met minder toxiciteit.