Pilotstudie van neoantigeenpeptiden en leukine voor de behandeling van neoplasmata

Achtergrond: Kankercellen brengen unieke peptide-antigenen tot expressie die worden herkend door CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL), die typisch 8-10 aminozuren lang zijn en worden gepresenteerd in associatie met Klasse I MHC-moleculen. De peptiden die worden herkend door helper (CD4+) T-cellen worden gepresenteerd in associatie met Klasse II MHC-moleculen en zijn meestal langer (13-18 aminozuren lang), hoewel peptide-elutiestudies geen duidelijke beperking van de peptidelengte hebben aangetoond. Geselecteerde peptiden kunnen bij de meeste patiënten circulerende T-celreacties opwekken, en dat vaccinatie met een mengsel van peptiden bij tot 100% van de patiënten immunogeen is. De omvang van T-celreacties is soms aanzienlijk, met 1-5% van de circulerende CD8 T-cellen die reageren op enkele antigenen. T-celreacties op vaccins kunnen maanden of jaren aanhouden, maar zijn minstens zo waarschijnlijk van voorbijgaande aard en nemen soms zelfs af terwijl ze nog steeds vaccins krijgen. Door vaccinatie geïnduceerde T-cellen kunnen echter kankercellen die het relevante eiwit en MHC tot expressie brengen, herkennen en vernietigen, en peptidevaccins induceren veelbelovende immunogeniciteit.

Hoewel MHC-beperking van individuele peptiden het gebruik ervan beperkt tot een subgroep van patiënten, zijn er mengsels van een dozijn peptiden beperkt door HLA-A1, A2, A3 of A11 die als een stabiel mengsel kunnen worden bereid en immuunresponsen kunnen induceren bij 85% van patiënten met kanker die een of meer van die MHC-moleculen tot expressie brengen, zonder negatieve effecten van competitie tussen de peptiden. Andere ervaring ondersteunt het vermogen om T-celreacties op meerdere peptiden te induceren bij vaccinatie met peptidemengsels. Aangezien antigene peptiden gemakkelijk worden afgebroken door proteasen in het lichaam, is het moeilijk voor de receptoren die op de immuuncellen tot expressie worden gebracht om antigeenepitopen te identificeren en genereren ze geen sterke immuunrespons op pathogenen. Een op epitoop gebaseerd vaccin met een redelijk ontwerp is samengesteld uit epitooppeptide(n) en een toedieningssysteem. Aangezien de traditionele dragers en adjuvantia worden geassocieerd met een slechte werkzaamheid, zijn voor vaccins met meerdere epitopen vaccinontwerpen met ingebouwde adjuvantia voorgesteld. Daarom wordt in het vaccin een ingebouwd adjuvans geconstrueerd dat zowel de functies van een transmissiesysteem als een traditioneel adjuvans vertoont, om de immunogeniciteit van epitooppeptiden te verbeteren door de aangeboren immuunrespons te stimuleren die nodig is voor een adaptieve immuunrespons. Om dit doel te bereiken, worden de epitopen regelmatig gefuseerd met adjuvante eiwitten of weergegeven op het oppervlak van bepaalde biomaterialen (bijv. Liposomen, gouden nanodeeltjes en poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)) en de immunogeniciteit van de epitopen worden aanzienlijk verhoogd door dit immuuncomplex.

Leukine is de eerste en enige door de FDA goedgekeurde GM-CSF die de overleving, groei en activering van neutrofielen, monocyten, macrofagen en van myeloïde afgeleide dendritische cellen ondersteunt. Het stimuleert en stimuleert T-cellen, bevordert weefselherstel en wondgenezing, bemiddelt bij de verdediging tegen schimmel- en bacteriële pathogenen en produceert anti- en pro-inflammatoire cytokines. Het verbetert ook de dendritische celactiviteit, die verantwoordelijk is voor de presentatie van antigeen en de regulering van de immuunrespons. Deze symbiotische activiteit versterkt de werking van het peptidevaccin.

Studieopzet: Dit onderzoek is een pilot klinische proef met een gepersonaliseerd neoantigeen peptide vaccin. Ongeveer 100 patiënten met kanker en van wie de sequentiestudies de aanwezigheid van neoantigenen aantonen, zullen het gepersonaliseerde multipeptidevaccin krijgen. Peptidevaccins zullen worden gegeven met toevoeging van Leukine (Sargramostim 250 mcg/m2/dosis) door middel van intradermale injectie (~0,5 mg van elk peptide) in de arm, elke week gedurende 4 weken en daarna eenmaal per maand gedurende 5 maanden; de behandeling wordt stopgezet als de ziekte voortschrijdt of als de algemene toestand van de patiënt verslechtert. Alle patiënten zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven; hun gegevens worden gecodeerd en volledig geanonimiseerd. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Regenerative Medicine Institute en voldeed aan de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki.