Pilotstudie zu Neoantigen-Peptiden und Leukinen zur Behandlung von Neoplasmen

Begründung: Krebszellen exprimieren einzigartige Peptidantigene, die von CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) erkannt werden, die typischerweise 8–10 Aminosäuren lang sind und in Verbindung mit Klasse-I-MHC-Molekülen präsentiert werden. Die von Helfer-(CD4+)-T-Zellen erkannten Peptide werden in Verbindung mit Klasse-II-MHC-Molekülen präsentiert und sind gewöhnlich länger (13–18 Aminosäuren lang), obwohl Peptidelutionsstudien keine offensichtliche Beschränkung der Peptidlänge gezeigt haben. Ausgewählte Peptide können bei den meisten Patienten zirkulierende T-Zell-Antworten induzieren, und die Impfung mit einer Mischung von Peptiden ist bei bis zu 100 % der Patienten immunogen. Das Ausmaß der T-Zell-Antworten ist manchmal beträchtlich, wobei 1–5 % der zirkulierenden CD8-T-Zellen auf einzelne Antigene reagieren. T-Zell-Antworten auf Impfstoffe können Monate oder Jahre andauern, sind aber mindestens ebenso wahrscheinlich vorübergehend und nehmen manchmal sogar ab, während sie noch Impfstoffe erhalten. Durch Impfung induzierte T-Zellen können jedoch Krebszellen erkennen und lysieren, die das relevante Protein und MHC exprimieren, und Peptidimpfstoffe induzieren eine vielversprechende Immunogenität.

Obwohl die MHC-Restriktion einzelner Peptide ihre Verwendung auf eine Untergruppe von Patienten beschränkt, gibt es Mischungen aus einem Dutzend Peptiden, die durch HLA-A1, A2, A3 oder A11 eingeschränkt sind, als stabile Mischung hergestellt werden können und bei 85% Immunantworten hervorrufen können. von Krebspatienten, die eines oder mehrere dieser MHC-Moleküle exprimieren, ohne negative Auswirkungen der Konkurrenz zwischen den Peptiden. Andere Erfahrungen unterstützen die Fähigkeit, T-Zell-Antworten auf mehrere Peptide zu induzieren, wenn mit Peptidmischungen geimpft wird. Da antigene Peptide leicht durch Proteasen im Körper abgebaut werden, ist es für die auf den Immunzellen exprimierten Rezeptoren schwierig, Antigenepitope zu identifizieren, und sie erzeugen keine starke Immunantwort auf Pathogene. Ein Epitop-basierter Impfstoff mit einem vernünftigen Design besteht aus Epitop-Peptid/en und einem Abgabesystem. Da die traditionellen Träger und Adjuvantien mit einer geringen Wirksamkeit verbunden sind, wurden für Multi-Epitop-Impfstoffe Vakzindesigns mit eingebauten Adjuvantien vorgeschlagen. Daher wird ein eingebautes Adjuvans, das sowohl die Funktionen eines Übertragungssystems als auch eines herkömmlichen Adjuvans aufweist, innerhalb des Impfstoffs konstruiert, um die Immunogenität von Epitoppeptiden zu verbessern, indem die angeborene Immunantwort stimuliert wird, die für eine adaptive Immunantwort erforderlich ist. Um dieses Ziel zu erreichen, werden die Epitope regelmäßig mit Hilfsproteinen fusioniert oder auf der Oberfläche einiger bestimmter Biomaterialien (z. B. Liposomen, Goldnanopartikel und Poly(milch-co-glykolsäure) (PLGA)) und der Immunogenität der Epitope präsentiert werden durch diesen Immunkomplex deutlich erhöht.

Leukine ist das erste und einzige von der FDA zugelassene GM-CSF, das das Überleben, Wachstum und die Aktivierung von Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen und myeloischen dendritischen Zellen unterstützt. Es stärkt und stimuliert T-Zellen, fördert die Gewebereparatur und Wundheilung, vermittelt die Abwehr gegen pilzliche und bakterielle Krankheitserreger und produziert entzündungshemmende und entzündungsfördernde Zytokine. Es verbessert auch die Aktivität dendritischer Zellen, die für die Antigenpräsentation und die Regulierung der Immunantwort verantwortlich sind. Diese symbiotische Aktivität potenziert die Wirkung des Peptid-Impfstoffs.

Studiendesign: Diese Forschung ist eine klinische Pilotstudie mit einem personalisierten Neoantigen-Peptid-Impfstoff. Etwa 100 Krebspatienten, deren Sequenzierungsstudien das Vorhandensein von Neoantigenen zeigen, werden den personalisierten Multi-Peptid-Impfstoff erhalten. Peptidimpfstoffe werden mit dem Zusatz von Leukin (Sargramostim 250 mcg/m2/Dosis) durch intradermale Injektion (~0,5 mg jedes Peptids) in den Arm jede Woche für 4 Wochen und danach einmal monatlich für 5 Monate verabreicht; die Behandlung wird abgebrochen, wenn die Erkrankung fortschreitet oder sich der Allgemeinzustand des Patienten verschlechtert. Alle Patienten geben eine schriftliche Einverständniserklärung; Ihre Daten werden verschlüsselt und vollständig anonymisiert. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Regenerative Medicine Institute genehmigt und entspricht den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki.