Badanie pilotażowe peptydów neoantygenowych i leukiny w leczeniu nowotworów

Uzasadnienie: Komórki nowotworowe wykazują ekspresję unikalnych antygenów peptydowych rozpoznawanych przez cytotoksyczne limfocyty T CD8+ (CTL), które zazwyczaj mają długość 8-10 aminokwasów i są prezentowane w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I. Peptydy rozpoznawane przez limfocyty T pomocnicze (CD4+) są prezentowane w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II i są zwykle dłuższe (13-18 aminokwasów długości), chociaż badania wymywania peptydów nie wykazały widocznego ograniczenia długości peptydu. Wybrane peptydy mogą indukować odpowiedzi krążących limfocytów T u większości pacjentów, a szczepienie mieszaniną peptydów jest immunogenne nawet u 100% pacjentów. Wielkość odpowiedzi limfocytów T jest czasami znaczna, przy czym 1-5% krążących limfocytów T CD8 reaguje na pojedyncze antygeny. Odpowiedzi limfocytów T na szczepionki mogą być trwałe przez miesiące lub lata, ale co najmniej równie prawdopodobne jest, że będą przejściowe, czasem zanikają nawet podczas dalszego otrzymywania szczepionek. Jednak limfocyty T indukowane przez szczepienie mogą rozpoznawać i lizować komórki nowotworowe wyrażające odpowiednie białko i MHC, a szczepionki peptydowe indukują obiecującą immunogenność.

Chociaż restrykcja MHC poszczególnych peptydów ogranicza ich zastosowanie do podgrupy pacjentów, istnieją mieszaniny tuzina peptydów ograniczonych przez HLA-A1, A2, A3 lub A11, które można przygotować jako stabilną mieszaninę i mogą indukować odpowiedzi immunologiczne w 85% pacjentów z rakiem, u których zachodzi ekspresja jednej lub więcej cząsteczek MHC, bez negatywnych skutków konkurencji między peptydami. Inne doświadczenie potwierdza zdolność indukowania odpowiedzi limfocytów T na wiele peptydów podczas szczepienia mieszaninami peptydów. Ponieważ peptydy antygenowe są łatwo rozkładane przez proteazy w organizmie, receptory wyrażane na komórkach odpornościowych mają trudności z identyfikacją epitopów antygenu i nie generują silnej odpowiedzi immunologicznej na patogeny. Szczepionka oparta na epitopie o rozsądnej konstrukcji składa się z peptydu(-ów) epitopu(-ów) i systemu dostarczania. W przypadku szczepionek wieloepitopowych, ponieważ tradycyjne nośniki i adiuwanty są związane ze słabą skutecznością, zaproponowano projekty szczepionek z wbudowanymi adiuwantami. Dlatego wbudowany adiuwant, wykazujący zarówno funkcje układu transmisji, jak i tradycyjnego adiuwanta, jest konstruowany w szczepionce w celu poprawy immunogenności peptydów epitopowych przez stymulowanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej wymaganej do nabytej odpowiedzi immunologicznej. Aby osiągnąć ten cel, epitopy są regularnie łączone z białkami adiuwantowymi lub prezentowane na powierzchni niektórych określonych biomateriałów (np. są znacznie zwiększone przez ten kompleks immunologiczny.

Leukina jest pierwszym i jedynym zatwierdzonym przez FDA GM-CSF, który wspiera przeżycie, wzrost i aktywację neutrofili, monocytów, makrofagów i komórek dendrytycznych pochodzących ze szpiku. Pobudza i stymuluje komórki T, wspomagając naprawę tkanek i gojenie się ran, pośrednicząc w obronie przed patogenami grzybiczymi i bakteryjnymi oraz wytwarzając cytokiny przeciwzapalne i prozapalne, a także poprawia aktywność komórek dendrytycznych, które odpowiadają za prezentację antygenu i regulację odpowiedzi immunologicznej. Ta symbiotyczna aktywność wzmacnia działanie szczepionki peptydowej.

Projekt badania: To badanie jest pilotażowym badaniem klinicznym z wykorzystaniem spersonalizowanej szczepionki peptydowej z neoantygenem. Spersonalizowaną multipeptydową szczepionkę otrzyma około 100 pacjentów z chorobą nowotworową, u których badania sekwencjonowania wykażą obecność neoantygenów. Szczepionki peptydowe będą podawane z dodatkiem leukiny (Sargramostim 250 mcg/m2/dawkę) przez śródskórne wstrzyknięcie (~0,5 mg każdego peptydu) w ramię co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie raz w miesiącu przez 5 miesięcy; leczenie zostanie przerwane w przypadku progresji choroby lub pogorszenia stanu ogólnego pacjenta. Wszyscy pacjenci wyrażą pisemną świadomą zgodę; ich dane będą zakodowane i w pełni zanonimizowane. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Instytutu Medycyny Regeneracyjnej i było zgodne z wytycznymi etycznymi Deklaracji Helsińskiej.