Pilotstudie av neoantigenpeptider og leukin for behandling av neoplasmer

Begrunnelse: Kreftceller uttrykker unike peptidantigener gjenkjent av CD8+ cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), som typisk er 8-10 aminosyrer lange og presenteres i forbindelse med klasse I MHC-molekyler. Peptidene gjenkjent av hjelper (CD4+) T-celler presenteres i forbindelse med klasse II MHC-molekyler og er vanligvis lengre (13-18 aminosyrer i lengde), selv om peptidelueringsstudier ikke har indikert noen åpenbar begrensning på peptidlengde. Utvalgte peptider kan indusere sirkulerende T-celleresponser hos de fleste pasienter, og at vaksinasjon med en blanding av peptider er immunogen hos opptil 100 % av pasientene. Størrelsen på T-celleresponsene er noen ganger betydelig, med 1-5 % av sirkulerende CD8 T-celler som er reaktive mot enkeltantigener. T-celleresponser på vaksiner kan være varige i måneder eller år, men det er minst like sannsynlig at de er forbigående, noen ganger avtar selv mens de fortsatt mottar vaksiner. Imidlertid kan T-celler indusert ved vaksinasjon gjenkjenne og lysere kreftceller som uttrykker det relevante proteinet og MHC, og peptidvaksiner induserer lovende immunogenisitet.

Selv om MHC-begrensning av individuelle peptider begrenser deres bruk til en undergruppe av pasienter, er det blandinger av et dusin peptider begrenset av HLA-A1, A2, A3 eller A11 som kan fremstilles som en stabil blanding og kan indusere immunresponser i 85 % av pasienter med kreft som uttrykker ett eller flere av disse MHC-molekylene, uten negative effekter fra konkurranse mellom peptidene. Annen erfaring støtter evnen til å indusere T-celleresponser på flere peptider ved vaksinering med peptidblandinger. Siden antigene peptider lett brytes ned av proteaser i kroppen, er det vanskelig for reseptorene som uttrykkes på immuncellene å identifisere antigenepitoper, og de genererer ikke en sterk immunrespons mot patogener. En epitopbasert vaksine med rimelig design er sammensatt av epitoppeptid/er, og et leveringssystem. For multi-epitopvaksiner, siden de tradisjonelle bærerne og adjuvansene er assosiert med dårlig effekt, har vaksinedesign med innebygde adjuvanser blitt foreslått. Derfor er en innebygd adjuvans som viser både funksjonene til et overføringssystem og en tradisjonell adjuvans, konstruert i vaksinen for å forbedre immunogenisiteten til epitoppeptider ved å stimulere den medfødte immunresponsen som kreves for en adaptiv immunrespons. For å oppnå dette målet blir epitopene regelmessig smeltet sammen med adjuvansproteiner eller vist på overflaten av noen bestemte biomaterialer (f.eks. liposomer, gullnanopartikler og poly(melke-ko-glykolsyre) (PLGA)) og immunogenisiteten til epitopene økes betydelig av dette immunkomplekset.

Leukine er den første og eneste FDA-godkjente GM-CSF som støtter overlevelse, vekst og aktivering av nøytrofiler, monocytter, makrofager og myeloid-avledede dendrittiske celler. Det øker og stimulerer T-celler, fremmer vevsreparasjon og sårheling, medierer forsvar mot sopp- og bakteriepatogener, og produserer anti- og pro-inflammatoriske cytokiner, det forbedrer også dendritisk celleaktivitet, som er ansvarlig for antigenpresentasjon og immunresponsregulering. Denne symbiotiske aktiviteten potenserer virkningen av peptidvaksinen.

Studiedesign: Denne forskningen er en klinisk pilotstudie med en personlig neoantigen peptidvaksine. Omtrent 100 pasienter med kreft og hvis sekvenseringsstudier viser tilstedeværelsen av neoantigener vil motta den personlige multipeptidvaksinen. Peptidvaksiner vil bli gitt med tillegg av leukin (Sargramostim 250 mcg/m2/dose) ved intradermal injeksjon (~0,5 mg av hvert peptid) i armen hver uke i 4 uker og en gang hver måned deretter i 5 måneder; behandlingen vil bli avbrutt dersom sykdommen utvikler seg eller hvis det er forverring av pasientens allmenntilstand. Alle pasienter vil gi skriftlig informert samtykke; deres data vil bli kodet og fullstendig anonymisert. Studien ble godkjent av Etikkkomiteen ved Institutt for regenerativ medisin og i samsvar med de etiske retningslinjene i Helsinki-erklæringen.