Studio pilota di peptidi neoantigeni e leuchina per il trattamento delle neoplasie

Razionale: le cellule tumorali esprimono antigeni peptidici unici riconosciuti dai linfociti T citotossici CD8+ (CTL), che sono tipicamente lunghi 8-10 amminoacidi e sono presentati in associazione con molecole MHC di Classe I. I peptidi riconosciuti dalle cellule T helper (CD4+) sono presentati in associazione con molecole MHC di classe II e sono generalmente più lunghi (13-18 aminoacidi di lunghezza), sebbene gli studi di eluizione del peptide non abbiano indicato alcuna restrizione apparente sulla lunghezza del peptide. I peptidi selezionati possono indurre risposte delle cellule T circolanti nella maggior parte dei pazienti e la vaccinazione con una miscela di peptidi è immunogenica fino al 100% dei pazienti. L'entità delle risposte delle cellule T a volte è sostanziale, con l'1-5% delle cellule T CD8 circolanti reattive a singoli antigeni. Le risposte delle cellule T ai vaccini possono essere durature per mesi o anni, ma hanno almeno la stessa probabilità di essere transitorie, a volte in calo anche durante la somministrazione dei vaccini. Tuttavia, le cellule T indotte dalla vaccinazione possono riconoscere e lisare le cellule cancerose che esprimono la proteina e l'MHC pertinenti, mentre i vaccini peptidici inducono una promettente immunogenicità.

Sebbene la restrizione MHC dei singoli peptidi ne limiti l'uso a un sottogruppo di pazienti, esistono miscele di una dozzina di peptidi limitati da HLA-A1, A2, A3 o A11 che possono essere preparate come una miscela stabile e possono indurre risposte immunitarie nell'85% di pazienti con cancro che esprimono una o più di quelle molecole MHC, senza effetti negativi della competizione tra i peptidi. Altre esperienze supportano la capacità di indurre risposte delle cellule T a più peptidi durante la vaccinazione con miscele di peptidi. Poiché i peptidi antigenici sono facilmente degradati dalle proteasi nel corpo, è difficile per i recettori espressi sulle cellule immunitarie identificare gli epitopi dell'antigene e non generano una forte risposta immunitaria ai patogeni. Un vaccino a base di epitopo con un design ragionevole è composto da peptide/s di epitopo e un sistema di rilascio. Per i vaccini multi-epitopo, poiché i vettori e gli adiuvanti tradizionali sono associati a scarsa efficacia, sono stati proposti progetti di vaccini con adiuvanti incorporati. Pertanto, all'interno del vaccino viene costruito un adiuvante integrato che presenta sia le funzioni di un sistema di trasmissione sia un adiuvante tradizionale per migliorare l'immunogenicità dei peptidi epitopi stimolando la risposta immunitaria innata richiesta per una risposta immunitaria adattativa. Per raggiungere questo obiettivo, gli epitopi vengono regolarmente fusi con proteine ​​​​adiuvanti o visualizzati sulla superficie di alcuni particolari biomateriali (ad es. Liposomi, nanoparticelle d'oro e acido poli (lattico-co-glicolico) (PLGA)) e l'immunogenicità degli epitopi sono significativamente aumentati da questo complesso immunitario.

Leukine è il primo e unico GM-CSF approvato dalla FDA che supporta la sopravvivenza, la crescita e l'attivazione di neutrofili, monociti, macrofagi e cellule dendritiche di derivazione mieloide. Aumenta e stimola le cellule T, promuovendo la riparazione dei tessuti e la guarigione delle ferite, mediando la difesa contro i patogeni fungini e batterici e producendo citochine antinfiammatorie e pro-infiammatorie, inoltre migliora l'attività delle cellule dendritiche, responsabili della presentazione dell'antigene e della regolazione della risposta immunitaria. Questa attività simbiotica potenzia l'azione del vaccino peptidico.

Disegno dello studio: questa ricerca è una sperimentazione clinica pilota che utilizza un vaccino peptidico neoantigenico personalizzato. Circa 100 pazienti con cancro e i cui studi di sequenziamento mostrano la presenza di neoantigeni riceveranno il vaccino multipeptidico personalizzato. I vaccini peptidici verranno somministrati con l'aggiunta di Leukine (Sargramostim 250 mcg/m2/dose) mediante iniezione intradermica (~0,5 mg di ciascun peptide) nel braccio ogni settimana per 4 settimane e successivamente una volta al mese per 5 mesi; il trattamento verrà interrotto se la malattia progredisce o se vi è un deterioramento delle condizioni generali del paziente. Tutti i pazienti daranno il consenso informato scritto; i loro dati saranno codificati e completamente anonimizzati. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Istituto di Medicina Rigenerativa e conforme alle linee guida etiche della Dichiarazione di Helsinki.