Estudio piloto de péptidos neoantígenos y leucina para el tratamiento de neoplasias

Justificación: las células cancerosas expresan antígenos peptídicos únicos reconocidos por los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+, que suelen tener entre 8 y 10 aminoácidos de longitud y se presentan en asociación con moléculas MHC de clase I. Los péptidos reconocidos por las células T auxiliares (CD4+) se presentan en asociación con moléculas MHC de clase II y suelen ser más largos (13-18 aminoácidos de longitud), aunque los estudios de elución de péptidos no han indicado ninguna restricción aparente en la longitud del péptido. Los péptidos seleccionados pueden inducir respuestas de células T circulantes en la mayoría de los pacientes, y la vacunación con una mezcla de péptidos es inmunogénica hasta en el 100 % de los pacientes. La magnitud de las respuestas de las células T a veces es sustancial, con 1-5% de las células T CD8 circulantes reactivas a antígenos individuales. Las respuestas de las células T a las vacunas pueden durar meses o años, pero es probable que sean al menos transitorias, y que a veces disminuyan incluso mientras se reciben las vacunas. Sin embargo, las células T inducidas por la vacunación pueden reconocer y lisar las células cancerosas que expresan la proteína y el MHC relevantes, y las vacunas peptídicas inducen una inmunogenicidad prometedora.

Aunque la restricción del MHC de péptidos individuales limita su uso a un subconjunto de pacientes, existen mezclas de una docena de péptidos restringidos por HLA-A1, A2, A3 o A11 que se pueden preparar como una mezcla estable y pueden inducir respuestas inmunitarias en un 85 % de pacientes con cáncer que expresan una o más de esas moléculas MHC, sin efectos negativos de la competencia entre los péptidos. Otra experiencia respalda la capacidad de inducir respuestas de células T a múltiples péptidos cuando se vacuna con mezclas de péptidos. Dado que los péptidos antigénicos son fácilmente degradados por las proteasas en el cuerpo, es difícil para los receptores expresados ​​en las células inmunitarias identificar los epítopos antigénicos y no generan una fuerte respuesta inmunitaria a los patógenos. Una vacuna basada en epítopos con un diseño razonable se compone de péptidos epítopos y un sistema de administración. Para las vacunas multiepítopo, dado que los portadores y adyuvantes tradicionales se asocian con poca eficacia, se han propuesto diseños de vacunas con adyuvantes incorporados. Por lo tanto, dentro de la vacuna se construye un adyuvante incorporado que exhibe tanto las funciones de un sistema de transmisión como un adyuvante tradicional para mejorar la inmunogenicidad de los péptidos epitópicos al estimular la respuesta inmunitaria innata requerida para una respuesta inmunitaria adaptativa. Para lograr este objetivo, los epítopos se fusionan regularmente con proteínas adyuvantes o se muestran en la superficie de algunos biomateriales particulares (por ejemplo, liposomas, nanopartículas de oro y ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA)) y la inmunogenicidad de los epítopos. se incrementan significativamente por este complejo inmune.

Leukine es el primer y único GM-CSF aprobado por la FDA que respalda la supervivencia, el crecimiento y la activación de neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas derivadas de mieloides. Potencia y estimula las células T, promoviendo la reparación de tejidos y la cicatrización de heridas, mediando la defensa contra patógenos fúngicos y bacterianos, y produciendo citoquinas antiinflamatorias y proinflamatorias, también mejora la actividad de las células dendríticas, que es responsable de la presentación de antígenos y la regulación de la respuesta inmune. Esta actividad simbiótica potencia la acción de la vacuna peptídica.

Diseño del estudio: esta investigación es un ensayo clínico piloto que utiliza una vacuna peptídica de neoantígeno personalizada. Aproximadamente 100 pacientes con cáncer y cuyos estudios de secuenciación muestren la presencia de neoantígenos recibirán la vacuna multipéptido personalizada. Las vacunas peptídicas se administrarán con la adición de Leukine (Sargramostim 250 mcg/m2/dosis) por inyección intradérmica (~0,5 mg de cada péptido) en el brazo cada semana durante 4 semanas y una vez al mes a partir de entonces durante 5 meses; el tratamiento se suspenderá si la enfermedad progresa o si hay deterioro del estado general del paciente. Todos los pacientes darán su consentimiento informado por escrito; sus datos serán codificados y completamente anonimizados. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Instituto de Medicina Regenerativa y se ajustó a las pautas éticas de la Declaración de Helsinki.