Pilotní studie neoantigenních peptidů a leukinu pro léčbu novotvarů

Odůvodnění: Rakovinné buňky exprimují jedinečné peptidové antigeny rozpoznávané CD8+ cytotoxickými T lymfocyty (CTL), které jsou typicky dlouhé 8-10 aminokyselin a jsou prezentovány ve spojení s molekulami MHC I. třídy. Peptidy rozpoznávané pomocnými (CD4+) T-buňkami jsou prezentovány ve spojení s molekulami MHC třídy II a jsou obvykle delší (13-18 aminokyselin na délku), ačkoli studie eluce peptidů nenaznačily žádné zjevné omezení délky peptidu. Vybrané peptidy mohou u většiny pacientů vyvolat reakce cirkulujících T buněk a vakcinace směsí peptidů je imunogenní až u 100 % pacientů. Velikost odpovědí T buněk je někdy značná, přičemž 1-5 % cirkulujících CD8 T buněk reaguje na jednotlivé antigeny. Reakce T buněk na vakcíny mohou být trvalé měsíce nebo roky, ale je přinejmenším stejně pravděpodobné, že budou přechodné, někdy se snižují, i když jsou stále očkovány. T buňky indukované vakcinací však mohou rozpoznat a lyžovat rakovinné buňky exprimující relevantní protein a MHC a peptidové vakcíny indukují slibnou imunogenicitu.

Ačkoli MHC-restrikce jednotlivých peptidů omezuje jejich použití na podskupinu pacientů, existují směsi tuctu peptidů omezených HLA-A1, A2, A3 nebo A11, které lze připravit jako stabilní směs a mohou vyvolat imunitní reakce v 85 % pacientů s rakovinou, kteří exprimují jednu nebo více z těchto molekul MHC, bez negativních účinků kompetice mezi peptidy. Jiné zkušenosti podporují schopnost indukovat reakce T buněk na více peptidů při vakcinaci směsí peptidů. Protože antigenní peptidy jsou snadno degradovány proteázami v těle, je pro receptory exprimované na imunitních buňkách obtížné identifikovat antigenní epitopy a nevytvářejí silnou imunitní odpověď na patogeny. Vakcína založená na epitopu s rozumným designem se skládá z epitopového peptidu/epitopů a dodávacího systému. Pro multiepitopové vakcíny, protože tradiční nosiče a adjuvancia jsou spojeny se špatnou účinností, byly navrženy návrhy vakcín se zabudovanými adjuvans. Proto je ve vakcíně zkonstruováno vestavěné adjuvans vykazující jak funkce přenosového systému, tak tradiční adjuvans, aby se zlepšila imunogenicita epitopových peptidů stimulací vrozené imunitní odpovědi potřebné pro adaptivní imunitní odpověď. K dosažení tohoto cíle jsou epitopy pravidelně fúzovány s adjuvantními proteiny nebo vystaveny na povrchu některých konkrétních biomateriálů (např. liposomy, zlaté nanočástice a kyselina poly(mléčná-ko-glykolová) (PLGA)) a imunogenicita epitopů jsou tímto imunitním komplexem výrazně zvýšeny.

Leukine je první a jediný GM-CSF schválený FDA, který podporuje přežití, růst a aktivaci neutrofilů, monocytů, makrofágů a dendritických buněk odvozených od myeloidů. Posiluje a stimuluje T buňky, podporuje opravu tkání a hojení ran, zprostředkovává obranu proti houbovým a bakteriálním patogenům a produkuje protizánětlivé a prozánětlivé cytokiny, zlepšuje také aktivitu dendritických buněk, které jsou zodpovědné za prezentaci antigenu a regulaci imunitní odpovědi. Tato symbiotická aktivita zesiluje působení peptidové vakcíny.

Design studie: Tento výzkum je pilotní klinická studie využívající personalizovanou neoantigenní peptidovou vakcínu. Personalizovanou multipeptidovou vakcínu dostane přibližně 100 pacientů s rakovinou, jejichž sekvenační studie prokazují přítomnost neoantigenů. Peptidové vakcíny budou podávány s přidáním leukinu (Sargramostim 250 mcg/m2/dávka) intradermální injekcí (~0,5 mg každého peptidu) do paže každý týden po dobu 4 týdnů a poté jednou měsíčně po dobu 5 měsíců; léčba bude přerušena, pokud onemocnění postupuje nebo pokud dojde ke zhoršení celkového stavu pacienta. Všichni pacienti dají písemný informovaný souhlas; jejich údaje budou kódovány a plně anonymizovány. Studie byla schválena Etickou komisí Institutu regenerativní medicíny a byla v souladu s etickými pokyny Helsinské deklarace.