Pilottitutkimus neoantigeenipeptideistä ja leukiinista kasvainten hoitoon

Perustelut: Syöpäsolut ekspressoivat ainutlaatuisia peptidiantigeenejä, jotka CD8+ sytotoksiset T-lymfosyytit (CTL) tunnistavat. Ne ovat tyypillisesti 8-10 aminohapon pituisia ja joita esiintyy yhdessä luokan I MHC-molekyylien kanssa. Auttaja-T-solujen (CD4+) tunnistamat peptidit esitellään yhdessä luokan II MHC-molekyylien kanssa ja ovat yleensä pidempiä (13-18 aminohappoa pitkiä), vaikka peptidieluointitutkimukset eivät ole osoittaneet peptidin pituuden ilmeistä rajoitusta. Valitut peptidit voivat indusoida verenkierrossa olevia T-soluvasteita useimmilla potilailla, ja että rokotus peptidien seoksella on immunogeeninen jopa 100 %:lla potilaista. T-soluvasteiden suuruus on joskus huomattava, 1-5 % verenkierrossa olevista CD8-T-soluista reagoi yksittäisiin antigeeneihin. T-soluvasteet rokotteisiin voivat olla kestäviä kuukausia tai vuosia, mutta ne ovat vähintään yhtä todennäköisesti ohimeneviä, joskus heikkenevät jopa rokotteen saamisen aikana. Rokotuksen indusoimat T-solut voivat kuitenkin tunnistaa ja hajottaa asiaankuuluvaa proteiinia ja MHC:tä ilmentäviä syöpäsoluja, ja peptidirokotteet indusoivat lupaavaa immunogeenisyyttä.

Vaikka yksittäisten peptidien MHC-rajoitus rajoittaa niiden käytön tiettyyn potilaiden alaryhmään, on olemassa tusinan HLA-A1:n, A2:n, A3:n tai A11:n rajoittamia peptidien seoksia, jotka voidaan valmistaa stabiilina seoksena ja ne voivat aiheuttaa immuunivasteita 85 %:lla. syöpäpotilaista, jotka ilmentävät yhtä tai useampaa näistä MHC-molekyylistä ilman peptidien välisen kilpailun negatiivisia vaikutuksia. Muut kokemukset tukevat kykyä indusoida T-soluvasteita useille peptideille rokotettaessa peptidiseoksilla. Koska elimistössä olevat proteaasit hajottavat antigeeniset peptidit helposti, immuunisoluissa ekspressoituneiden reseptorien on vaikea tunnistaa antigeeniepitooppeja, eivätkä ne synnytä voimakasta immuunivastetta patogeeneille. Epitooppipohjainen rokote, jonka suunnittelu on järkevä, koostuu epitooppipeptideistä ja antojärjestelmästä. Moniepitooppirokotteille, koska perinteiset kantajat ja adjuvantit liittyvät huonoon tehokkuuteen, on ehdotettu sisäänrakennettuja adjuvantteja sisältäviä rokotemalleja. Siksi sisäänrakennettu adjuvantti, jolla on sekä siirtojärjestelmän että perinteisen adjuvantin toiminnot, rakennetaan rokotteeseen parantamaan epitooppipeptidien immunogeenisyyttä stimuloimalla adaptiiviseen immuunivasteeseen tarvittavaa luontaista immuunivastetta. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi epitoopit fuusioidaan säännöllisesti adjuvanttiproteiinien kanssa tai esitetään joidenkin tiettyjen biomateriaalien (esim. liposomien, kultananohiukkasten ja poly(maito-ko-glykolihapon) (PLGA)) pinnalla ja epitooppien immunogeenisyys tämä immuunikompleksi lisää merkittävästi.

Leukiini on ensimmäinen ja ainoa FDA:n hyväksymä GM-CSF, joka tukee neutrofiilien, monosyyttien, makrofagien ja myeloidista peräisin olevien dendriittisolujen selviytymistä, kasvua ja aktivaatiota. Se tehostaa ja stimuloi T-soluja, edistää kudosten korjausta ja haavan paranemista, välittää puolustusta sieni- ja bakteeripatogeenejä vastaan ​​ja tuottaa anti- ja pro-inflammatorisia sytokiinejä sekä parantaa dendriittisolujen aktiivisuutta, joka on vastuussa antigeenien esittelystä ja immuunivasteen säätelystä. Tämä symbioottinen aktiivisuus voimistaa peptidirokotteen vaikutusta.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä tutkimus on kliininen pilottikoe, jossa käytetään henkilökohtaista neoantigeenipeptidirokotetta. Noin 100 syöpäpotilasta, joiden sekvensointitutkimukset osoittavat neoantigeenien esiintymisen, saavat henkilökohtaisen monipeptidirokotteen. Peptidirokotteita annetaan lisäämällä leukiinia (Sargramostim 250 mcg/m2/annos) intradermaalisena injektiona (~0,5 mg kutakin peptidiä) käsivarteen joka viikko 4 viikon ajan ja kerran kuukaudessa sen jälkeen 5 kuukauden ajan; hoito keskeytetään, jos sairaus etenee tai jos potilaan yleinen tila heikkenee. Kaikki potilaat antavat kirjallisen suostumuksensa; heidän tietonsa koodataan ja anonymisoidaan. Tutkimus on Regeneratiivisen lääketieteen instituutin eettisen toimikunnan hyväksymä ja Helsingin julistuksen eettisten ohjeiden mukainen.