新生物の治療のためのネオアンチゲンペプチドとロイキンのパイロット研究

理論的根拠: がん細胞は、CD8+ 細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) によって認識される独自のペプチド抗原を発現します。これは通常、8 ～ 10 アミノ酸長であり、クラス I MHC 分子と関連して提示されます。 ヘルパー (CD4+) T 細胞によって認識されるペプチドは、クラス II MHC 分子と関連して提示され、通常はより長くなります (長さ 13 ～ 18 アミノ酸) が、ペプチド溶出研究では、ペプチドの長さに明らかな制限は示されていません。 選択されたペプチドは、ほとんどの患者で循環 T 細胞応答を誘導することができ、ペプチドの混合物によるワクチン接種は最大 100% の患者で免疫原性を示します。 T 細胞応答の大きさは、循環 CD8 T 細胞の 1 ～ 5% が単一の抗原に反応するという、相当な場合があります。 ワクチンに対する T 細胞の反応は、数か月または数年持続する可能性がありますが、少なくとも一過性である可能性が高く、ワクチンを受けている間でも低下することがあります。 しかし、ワクチン接種によって誘導された T 細胞は、関連するタンパク質と MHC を発現する癌細胞を認識して溶解することができ、ペプチド ワクチンは有望な免疫原性を誘導します。

個々のペプチドの MHC 制限は患者のサブセットへの使用を制限しますが、HLA-A1、A2、A3、または A11 によって制限される多数のペプチドの混合物があり、安定した混合物として調製でき、85% で免疫応答を誘導できます。これらの MHC 分子の 1 つまたは複数を発現するがん患者の数であり、ペプチド間の競合による悪影響はありません。 他の経験では、ペプチド混合物をワクチン接種すると、複数のペプチドに対する T 細胞応答を誘導する能力がサポートされます。 抗原ペプチドは体内のプロテアーゼによって容易に分解されるため、免疫細胞に発現する受容体が抗原エピトープを識別することは困難であり、病原体に対する強い免疫応答を生成しません。 合理的な設計のエピトープベースのワクチンは、エピトープペプチドと送達システムで構成されています。 マルチエピトープ ワクチンの場合、従来の担体とアジュバントは有効性が低いため、アジュバントを組み込んだワクチン設計が提案されています。 したがって、伝達系と従来のアジュバントの両方の機能を示すビルトイン アジュバントがワクチン内に構築され、適応免疫応答に必要な自然免疫応答を刺激することによってエピトープ ペプチドの免疫原性を改善します。 この目標を達成するために、エピトープは定期的にアジュバントタンパク質と融合するか、いくつかの特定の生体材料（リポソーム、金ナノ粒子、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（PLGA）など）の表面に表示され、エピトープの免疫原性が向上します。この免疫複合体によって大幅に増加します。

ロイキンは、好中球、単球、マクロファージ、および骨髄由来樹状細胞の生存、増殖、および活性化をサポートする最初で唯一の FDA 承認済み GM-CSF です。 T細胞を活性化して刺激し、組織修復と創傷治癒を促進し、真菌および細菌性病原体に対する防御を媒介し、抗炎症性サイトカインと炎症促進性サイトカインを産生し、抗原提示と免疫応答の調節に関与する樹状細胞の活性も改善します. この共生作用がペプチドワクチンの作用を増強します。

研究デザイン: この研究は、パーソナライズされたネオアンチゲン ペプチド ワクチンを使用したパイロット臨床試験です。 約 100 人の癌患者で、配列決定研究によりネオアンチゲンの存在が示されている患者は、個別化されたマルチペプチド ワクチンを投与されます。 ペプチド ワクチンは、ロイキン (サルグラモスチム 250 mcg/m2/用量) を加えて腕に皮内注射 (各ペプチド約 0.5 mg) を 4 週間毎週、その後は毎月 1 回、5 か月間行います。病気が進行したり、患者の全身状態が悪化した場合、治療は中止されます。 すべての患者は、書面によるインフォームド コンセントを提供します。彼らのデータはコード化され、完全に匿名化されます。 この研究は、再生医療研究所の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の倫理ガイドラインに準拠していました。