Pilotundersøgelse af neoantigen peptider og leukin til behandling af neoplasmer

Begrundelse: Kræftceller udtrykker unikke peptidantigener genkendt af CD8+ cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), som typisk er 8-10 aminosyrer lange og præsenteres i forbindelse med klasse I MHC-molekyler. Peptiderne genkendt af hjælper (CD4+) T-celler præsenteres i forbindelse med klasse II MHC-molekyler og er sædvanligvis længere (13-18 aminosyrer i længden), selvom peptidelueringsundersøgelser ikke har vist nogen åbenbar begrænsning af peptidlængden. Udvalgte peptider kan inducere cirkulerende T-celle-responser hos de fleste patienter, og at vaccination med en blanding af peptider er immunogen hos op til 100 % af patienterne. Størrelsen af ​​T-celleresponser er nogle gange betydelig, med 1-5 % af cirkulerende CD8 T-celler, der er reaktive over for enkelte antigener. T-celleresponser på vacciner kan være holdbare i måneder eller år, men er mindst lige så tilbøjelige til at være forbigående, nogle gange faldende, selv mens de stadig modtager vacciner. Imidlertid kan T-celler induceret ved vaccination genkende og lysere cancerceller, der udtrykker det relevante protein og MHC, og peptidvacciner inducerer lovende immunogenicitet.

Selvom MHC-begrænsning af individuelle peptider begrænser deres anvendelse til en undergruppe af patienter, er der blandinger af et dusin peptider begrænset af HLA-A1, A2, A3 eller A11, der kan fremstilles som en stabil blanding og kan inducere immunresponser hos 85 % af patienter med cancer, som udtrykker et eller flere af disse MHC-molekyler, uden negative effekter fra konkurrence mellem peptiderne. Anden erfaring understøtter evnen til at inducere T-celleresponser på flere peptider ved vaccination med peptidblandinger. Da antigene peptider let nedbrydes af proteaser i kroppen, er det vanskeligt for receptorerne, der udtrykkes på immuncellerne, at identificere antigenepitoper, og de genererer ikke et stærkt immunrespons på patogener. En epitopbaseret vaccine med et rimeligt design er sammensat af epitoppeptid/-er og et leveringssystem. For multi-epitopvacciner er der foreslået vaccinedesign med indbyggede adjuvanser, eftersom de traditionelle bærere og adjuvanser er forbundet med ringe effektivitet. Derfor er en indbygget adjuvans, der udviser både funktionerne af et transmissionssystem og en traditionel adjuvans, konstrueret i vaccinen for at forbedre immunogeniciteten af ​​epitoppeptider ved at stimulere det medfødte immunrespons, der kræves for et adaptivt immunrespons. For at nå dette mål fusioneres epitoperne regelmæssigt med adjuvansproteiner eller vises på overfladen af ​​nogle bestemte biomaterialer (f.eks. liposomer, guldnanopartikler og poly(mælke-co-glykolsyre) (PLGA)) og epitopernes immunogenicitet øges betydeligt af dette immunkompleks.

Leukin er den første og eneste FDA-godkendte GM-CSF, der understøtter overlevelse, vækst og aktivering af neutrofiler, monocytter, makrofager og myeloid-afledte dendritiske celler. Det booster og stimulerer T-celler, fremmer vævsreparation og sårheling, medierer forsvar mod svampe- og bakteriepatogener og producerer anti- og pro-inflammatoriske cytokiner, det forbedrer også dendritiske celleaktivitet, som er ansvarlig for antigenpræsentation og immunresponsregulering. Denne symbiotiske aktivitet forstærker virkningen af ​​peptidvaccinen.

Undersøgelsesdesign: Denne forskning er et klinisk pilotforsøg med en personlig neoantigen-peptidvaccine. Cirka 100 patienter med cancer, og hvis sekventeringsundersøgelser viser tilstedeværelsen af ​​neoantigener, vil modtage den personlige multipeptidvaccine. Peptidvacciner vil blive givet med tilsætning af leukin (Sargramostim 250 mcg/m2/dosis) ved intradermal injektion (~0,5 mg af hvert peptid) i armen hver uge i 4 uger og en gang hver måned derefter i 5 måneder; behandlingen vil blive afbrudt, hvis sygdommen skrider frem, eller hvis der er en forværring af patientens almentilstand. Alle patienter vil give skriftligt informeret samtykke; deres data vil blive kodet og fuldstændigt anonymiseret. Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité for Regenerative Medicine Institute og var i overensstemmelse med de etiske retningslinjer i Helsinki-erklæringen.