Probioticum voor de verbetering van omgevingsenteropathie bij zwangere vrouwen in Senegal (PROFE-Sen)

Stunting bij jonge kinderen verwijst naar verzwakte lineaire groei. In het jaar 2020 hadden 149,2 miljoen kinderen onder de 5 jaar een groeiachterstand, goed voor 22% van de groeiachterstand wereldwijd. Stunting heeft korte- en langetermijngevolgen van verhoogde morbiditeit en mortaliteit, verslechtering van de neurocognitieve ontwikkeling5, verminderde reacties op orale vaccins en verhoogd risico op niet-overdraagbare ziekten. Stunting wordt deels veroorzaakt door Environmental Enteric Dysfunction (EED), een enteropathische aandoening die wordt gekenmerkt door een veranderde darmpermeabiliteit, infiltratie van immuuncellen en veranderingen in de villi-architectuur en celdifferentiatie. EED kan helpen verklaren waarom voedingssuppletie tijdens de zwangerschap of de vroege kinderjaren minimale waarde heeft bij het corrigeren van groeiachterstand bij kinderen. Er wordt aangenomen dat EED verantwoordelijk is voor 40% van de groeiachterstand bij kinderen. Verstoring van de darmbarrièrefunctie beïnvloedt de homeostase van het immuunsysteem van de darm, de nutriëntenstromen en bijgevolg de dysbiose in het darmmicrobioom. De darmmicrobiota bestaat uit 100 biljoen bacteriën die interageren met epitheelcellen, de slijmlaag en het mucosale immuunsysteem dat tolerantie en effectorfuncties in evenwicht houdt. Het darmmicrobioom speelt dus een belangrijke rol bij het vormgeven van het reactievermogen van het darmimmuunsysteem. De slijmbarrière en de normale darmflora beperken de kolonisatie van enteropathogenen. Influx van bacteriën van het lumen naar de systemische circulatie vertegenwoordigt microbiële translocatie en initiatie van systemisch of ontstekingsproces door herkenning van pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) door Pattern Recognition Receptors (PRR's) die aanwezig zijn op Antigen Presenting Cells (APC's). Drie fundamentele processen drijven de epitheliale schade aan die zo belangrijk is bij EED: infectie, ondervoeding en immuundisfunctie. Meerdere klinische onderzoeken tonen aan dat inspanningen om ondervoeding te corrigeren door middel van conventionele therapieën en het verbeteren van hygiëne en sanitaire voorzieningen, groeiachterstanden niet met meer dan ongeveer 10% verhelpen. Er is toenemende belangstelling voor het gebruik van probiotica die de dekolonisatie van pathogenen mogelijk maken, de barrièrefunctie verbeteren en de algehele darmhomeostase herstellen. Dergelijke therapieën bevinden zich in een vroeg stadium van proeven, maar kunnen potentieel hebben bij het aanpakken van de wereldwijde last van EED, door de barrièrefunctie en darmpathofysiologie te verbeteren.

Kolonisatie van de darm door enteropathogenen komt vaak voor bij kinderen met EED. Deze omvatten ETEC-, Campylobacter-, Shigella- en Salmonella-soorten. Consistente gegevens uit Bangladesh en Zambia laten zien dat kinderen met refractaire groeiachterstand gemiddeld vier ziekteverwekkers bij zich dragen, terwijl controles er minder dan twee bij zich dragen. Er zijn ook duidelijke aanwijzingen voor een veranderde samenstelling van de microbiota bij kinderen met EED.

Probiotica kunnen dienen om het probleem van EED te overwinnen door middel van alle mechanismen van pathogeniteit, door extra bacteriën te leveren die kunnen helpen bij de dekolonisatie van pathogene micro-organismen in de darm (veranderen van de microbiologische niche), genezing van epitheel bevorderen, de opname van voedingsstoffen verbeteren en een geschikt immuunevenwicht herstellen tussen tolerantie en reactievermogen.

Tot op heden lag de focus van het onderzoek naar groeiachterstand bij kinderen op het jonge kind. Het wordt echter steeds meer erkend dat dwerggroei vaak in de baarmoeder begint en dat de aandacht is verschoven naar de gezondheid van vrouwen en zwangerschap. In de Lancet 2021-serie over ondervoeding bij moeders en kinderen staat bijvoorbeeld dat "Investeringen om ondervoeding bij vrouwen te verminderen niet alleen belangrijk zijn voor de eigen gezondheid van vrouwen, maar ook voor de gezondheid en voeding van hun kinderen". Resultaten van het platteland van Bangladesh laten een slechte gewichtstoename tijdens de zwangerschap zien die uiteindelijk leidt tot intra-uteriene groeivertraging, een laag geboortegewicht en uiteindelijk groeiachterstand en afvallen. Bovendien toonde een ander onderzoek dat onlangs werd voltooid in sloppenwijken van Dhaka, Bangladesh, een hoge prevalentie van EED aan onder ondervoede vrouwen. Darmhistopathologie was abnormaal bij meer dan 80% van de vrouwen. We veronderstellen dat groeivertraging in utero een gevolg is van EED bij de moeder tijdens zwangerschap en lactatie. Dit leidt tot systemische ontsteking, wat leidt tot een ongunstige verdeling van voedingsstoffen en verminderde beschikbaarheid van voedingsstoffen.

Deze proef onderzoekt het conceptuele raamwerk dat een bekend probioticum, dat de samenstelling van de darmmicrobiota kan verbeteren, biomarkers van darmontsteking en darmgezondheid kan verminderen. Dit zal de gezonde microbiële signalering naar het gastheerepitheel herstellen, de barrièrefunctie verbeteren door secretie van slijm en antimicrobiële factoren, en de beschikbaarheid van voedingsstoffen verbeteren.

Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of een probioticum, Vivomixx, ontstekingen en epitheliale schade kan verminderen bij zwangere vrouwen met omgevingsenteropathie in de doellanden.

De secundaire doelstellingen van deze proef zijn:

Bepalen of Vivomixx enteropathogene kolonisatie kan verminderen. Bepalen of Vivomixx de structuur en functie van het microbioom kan beïnvloeden. Bepalen of Vivomixx de permeabiliteit kan verminderen. Vaststellen of Vivomixx invloed kan hebben op het gastheermetaboloom bij zwangere vrouwen. Vaststellen van de variabiliteit in eindpunten tussen geografische gebieden en deelnemende laboratoria.