Intranasaal Dexmedetomidine en Zolpidem voor de behandeling van primaire slapeloosheid

Slapeloosheid is een aanzienlijke last voor de volksgezondheid, waardoor het werkverzuim en de kosten voor de gezondheidszorg toenemen bij een groot deel van de bevolking. Het veroorzaakt veranderde cognitie, emotionele stoornissen en verminderde kwaliteit van leven. De meeste epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat ongeveer een derde van de volwassenen ten minste één symptoom van slapeloosheid meldt, b.v. moeite met inslapen of doorslapen. Er zijn ook gelijkaardige problemen die verband houden met circadiane ritmestoornissen, zoals waargenomen bij ploegenarbeiders en "jetlag". Onderzoek wijst uit dat DNA-schade zichtbaar is bij artsen die te maken hebben gehad met slaapgebrek. Traditionele momenteel verkrijgbare hypnotica die worden gebruikt om slaap te initiëren en te behouden ("slaaptabletten") zijn ofwel benzodiazepines (BZD) of de zogenaamde Z-drugs (zolpidem, zopiclone en zaleplon), die een klasse van psychoactieve medicijnen zijn die erg benzodiazepine zijn -achtig van aard en handelen door allosterisch activeren van gamma-aminoboterzuurreceptor A (GABAA). Ze hebben benzodiazepinen vrijwel vervangen, maar hebben bijna volledig dezelfde farmacodynamische effecten en vertonen daarom vergelijkbare werking, bijwerkingen en risico's. Ondanks hun naam veroorzaken deze medicijnen geen natuurlijke slaap zoals blijkt uit EEG. Het zijn depressiva van het centrale zenuwstelsel die onevenredig de niet-snelle oogbewegingen (NREM) -slaap bevorderen terwijl ze de REM-slaap onderdrukken. Selectieve REM-slaapdeprivatie bij mensen heeft nadelige effecten op geheugenconsolidatie en pijnperceptie. Andere problemen met deze medicijnen zijn talrijke meldingen van verkeerd gebruik, misbruik en afhankelijkheid, paradoxale reacties, verhoogd risico op verkeersongevallen en verergering van astma. Een retrospectieve cohortstudie van meer dan 100.000 patiënten van dezelfde leeftijd en geslacht toonde aan dat degenen die deze medicijnen gebruikten 3 keer meer kans hadden om voortijdig te overlijden tijdens de follow-upperiode van 7 jaar dan degenen die dat niet deden, met een significante dosis-respons associaties getoond voor benzodiazepinen en de "Z-medicijnen". Nieuwe evidence-based klinische praktijkrichtlijnen voor de behandeling van slapeloosheid zijn onlangs ontwikkeld met behulp van de GRADE-methodologie (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) en vertegenwoordigen de eerste uitgebreide, systematische analyse van afzonderlijke middelen voor behandeling. Helaas was het bewijsniveau voor alle aanbevelingen "zwak", wat betekent dat de bewijskracht in de gepubliceerde gegevens laag was. Met name alle aanbevolen behandelingen voor slapeloosheid bij het inslapen, behalve ramelteon, een melatoninereceptoragonist, zijn Z-drugs of BZD-hypnotica. Voor slaaponderhoud slapeloosheid zijn drie van de vijf behandelingsopties Z-drugs of BZD's. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft onlangs een waarschuwing in dozen geplaatst voor Z-medicijnen, aangezien ernstige verwondingen en overlijden door complex slaapgedrag zijn voorgekomen bij patiënten met en zonder een voorgeschiedenis van dergelijk gedrag. Dit gedrag kan al na één dosis optreden. Het is duidelijk dat een betere farmacologische behandeling gerechtvaardigd is. Dexmedetomidine is een zeer selectieve alfa-2-adrenerge receptorantagonist die inwerkt op de locus ceruleus1 in de hersenen om dosisafhankelijke sedatie, anxiolyse en analgesie te veroorzaken zonder ademhalingsdepressie en slechts bescheiden hemodynamische effecten. Het is uitgebreid bestudeerd en gebruikt voor zowel volwassen als pediatrische sedatie, premedicatie, intensive care en in peri-operatieve omgevingen om opkomend delirium na anesthesie te voorkomen. Het sedatieve effect van dit medicijn is uniek omdat het prominente langzame golfactiviteit produceert in het elektro-encefalogram (EEG) dat lijkt op stadium 2 NREM-slaap met gefaciliteerde opwinding (zoals bij natuurlijke slaap). Van de slaaptoestanden lijkt de NREM-slaapperiode fundamenteel omdat deze het eerst gebeurt (waakzaamheid bij NREM) en het langst duurt. Het is zelfs gesuggereerd als een geschikt medicijn om verdoving te veroorzaken tijdens bemande ruimtevluchten. De intraveneuze formulering is ook werkzaam bij intranasale toediening bij zowel kinderen als volwassenen. Aangezien dit niet gepaard gaat met een onaangenaam gevoel, wordt er steeds meer gebruik gemaakt van pediatrische premedicatie en procedurele sedatie. De biologische beschikbaarheid van intranasaal dexmedetomidine toegediend via een verstuiver of druppels is ongeveer 40% bij gezonde volwassen vrijwilligers met een interindividuele variabiliteit van ongeveer 30%. De farmacokinetische en farmacodynamische profielen van de twee toedieningswijzen zijn vergelijkbaar en beide zijn even effectief bij het induceren van adequate sedatie.