Intranasal dexmedetomidin og zolpidem for behandling av primær søvnløshet

Søvnløshet er en betydelig folkehelsebelastning, noe som øker arbeidsfraværet og helsekostnader i en stor andel av befolkningen. Det forårsaker endret kognisjon, følelsesmessige forstyrrelser og redusert livskvalitet. De fleste epidemiologiske studier har funnet at omtrent en tredjedel av voksne rapporterer om minst ett symptom på søvnløshet, f.eks. problemer med å få i gang søvn eller opprettholde søvn. Det er også lignende problemer knyttet til døgnrytmeforstyrrelser som man ser hos skiftarbeidere og «jetlag». Forskning indikerer at DNA-skader er tydelig hos leger som er utsatt for søvnmangel. Tradisjonelle hypnotika som for tiden er tilgjengelige som brukes til å initiere og opprettholde søvn ("sovetabletter") er enten benzodiazepiner (BZD) eller de såkalte Z-medikamentene (zolpidem, zopiklon og zaleplon) som er en klasse psykoaktive stoffer som er svært benzodiazepiner. -liknende i naturen og virker ved allosterisk å aktivere gamma-aminosmørsyrereseptor A (GABAA). De har praktisk talt erstattet benzodiazepiner, men har nesten helt de samme farmakodynamiske effektene og viser derfor lignende virkning, bivirkninger og risiko. Til tross for navnet deres, induserer ikke disse stoffene naturlig søvn som manifestert av EEG. De er sentralnervesystemdempende midler som uforholdsmessig fremmer ikke-raske øyebevegelser (NREM) søvn mens de undertrykker REM-søvn. Selektiv REM-søvnmangel hos mennesker har negative effekter på hukommelseskonsolidering og smerteoppfatning. Andre problemer med disse stoffene inkluderer mange rapporter om misbruk, misbruk og avhengighet, paradoksale reaksjoner, økt risiko for trafikkulykker og forverring av astma. En retrospektiv kohortstudie av mer enn 100 000 alders- og kjønnsmatchede pasienter viste at de som brukte disse stoffene hadde 3 ganger større sannsynlighet for å dø for tidlig i løpet av den 7-årige oppfølgingsperioden enn de som ikke gjorde det, med signifikant dose-respons assosiasjoner vist for benzodiazepiner og "Z-medisinene". Nye evidensbaserte retningslinjer for klinisk praksis for behandling av søvnløshet ble nylig utviklet ved bruk av GRADE-metodikken (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) og representerer den første omfattende, systematiske analysen av enkeltmidler for behandling. Dessverre var bevisnivået for alle anbefalingene "svakt", noe som betyr at bevisstyrken i de publiserte dataene var lav. Spesielt er alle anbefalte behandlinger for innsettende søvnløshet, foruten ramelteon, en melatoninreseptoragonist, Z-medisiner eller BZD-hypnotika. For søvnvedlikeholdssøvnløshet er tre av fem av behandlingsalternativene Z-medisiner eller BZDs. US Food and Drug Administration har nylig satt en innrammet advarsel på Z-medisiner siden alvorlige skader og død fra kompleks søvnatferd har forekommet hos pasienter med og uten en historie med slik atferd. Denne atferden kan oppstå etter bare én dose. Det er klart at bedre farmakologisk behandling er nødvendig. Dexmedetomidin er en svært selektiv alfa-2 adrenerg reseptorantagonist som virker på locus ceruleus1 i hjernen for å produsere doseavhengig sedasjon, anxiolyse og analgesi uten respirasjonsdepresjon og bare beskjedne hemodynamiske effekter. Det har blitt omfattende studert og brukt til både voksen- og pediatrisk sedasjon, premedisinering, intensivbehandling og i perioperative omgivelser for å forhindre oppstått delirium etter anestesi. Den beroligende effekten av dette stoffet er unik ved at det produserer fremtredende langsom bølgeaktivitet i elektroencefalogrammet (EEG) som ligner stadium 2 NREM-søvn med lettet opphisselse (som med naturlig søvn). Av sovetilstandene virker NREM-søvnperioden grunnleggende fordi den skjer først (våkenhet til NREM) og varer lengst. Det har til og med blitt foreslått som et egnet medikament for å indusere torpor i bemannet romflukt. Den intravenøse formuleringen er også effektiv når den administreres intranasalt til både barn og voksne. Siden dette ikke er forbundet med noen ubehagelig følelse, er det økende bruk av pediatrisk premedisinering og prosedyremessig sedasjon. Biotilgjengeligheten av intranasal deksmedetomidin administrert med forstøver eller dråper er omtrent 40 % hos friske voksne frivillige med en interindividuell variasjon på rundt 30 %. De farmakokinetiske og farmakodynamiske profilene til de to administreringsmåtene er like og begge er like effektive til å indusere tilstrekkelig sedasjon.