Een studie om de toevoeging van het medicijn cabozantinib aan chemotherapie te testen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd osteosarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten < 40 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
• Patiënten moeten op het moment van inschrijving een lichaamsoppervlak van >= 0,8 m^2 hebben.
• Patiënten moeten een histologische diagnose hebben (door een institutionele patholoog) van nieuw gediagnosticeerd hoogwaardig osteosarcoom. Primaire tumoren van alle ledematen en axiale plaatsen komen in aanmerking zolang de diagnose van hoogwaardig osteosarcoom is vastgesteld. Osteosarcoom als tweede maligniteit komt in aanmerking als er geen eerdere blootstelling aan systemische chemotherapie is geweest.
• Haalbaarheidsfase:

Patiënten moeten een gemetastaseerde ziekte en een reseceerbare primaire tumor hebben. Aanwijzing van een primaire tumor als reseceerbaar zal worden bepaald op het moment van diagnose door het institutionele multidisciplinaire team.

Voor deze studie wordt metastatische ziekte gedefinieerd als een of meer van de volgende:

• Laesies die onderbroken zijn van de primaire tumor, geen regionale lymfeklieren zijn en geen bot of lichaamsholte delen met de primaire tumor. Skip-laesies in hetzelfde bot als de primaire tumor vormen geen metastatische ziekte. Skip-laesies in een aangrenzend bot worden beschouwd als botmetastasen.
• Longmetastasen: gedefinieerd als door biopsie bewezen metastasen of de aanwezigheid van een of meer longlaesies >= 5 mm, OF meerdere longlaesies >= 3 mm of groter.

• Botmetastasen: Gebieden verdacht voor botmetastasen op basis van fludeoxyglucose F-18 (18F-FDG)-positronemissietomografie (PET) scan (of technetium-99 botscan van het hele lichaam als 18F-FDG-PET niet beschikbaar is in de behandelende instelling) vereisen bevestigende biopsie of ondersteunende anatomische beeldvorming van ten minste één verdachte plaats met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) (18F-FDG-PET/CT- of 18F-FDG-PET/MR-scans van het hele lichaam zijn acceptabel).

  • Werkzaamheidsfasen (Fase 2/3)

Patiënten met zowel gelokaliseerde als gemetastaseerde ziekte komen in aanmerking voor de werkzaamheidsfase, ongeacht hun resectabiliteit. Patiënten worden ingeschreven in twee afzonderlijke cohorten:

• Cohort 1 (standaardrisico): patiënten met niet-bekken primair osteosarcoom dat op het moment van diagnose door het institutionele multidisciplinaire team als reseceerbaar wordt beschouwd, zonder bewijs van metastatische laesies.

• Cohort 2 (hoog risico): patiënten met een primaire bekkentumor, een primaire tumor die door het institutionele multidisciplinaire team als niet-reseceerbaar is aangemerkt, EN/OF radiografisch bewijs van metastatische laesies.

  • Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

• (Leeftijd: maximale serumcreatinine [mg/dl]; geslacht)

  • 1 maand tot < 6 maanden: 0,4 (mannelijk); 0,4 (vrouwelijk)
  • 6 maanden tot < 1 jaar: 0,5 (mannelijk); 0,5 (vrouwelijk)
  • 1 tot < 2 jaar: 0,6 (mannelijk); 0,6 (vrouwelijk)
  • 2 tot < 6 jaar: 0,8 (mannelijk); 0,8 (vrouwelijk)
  • 6 tot < 10 jaar: 1 (man); 1 (vrouwelijk)
  • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (mannelijk); 1.2 (vrouwelijk)
  • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (man); 1.4 (vrouwelijk)
  • >= 16 jaar: 1,7 (man); 1.4 (vrouwelijk)
• OF - een creatinineklaring in de urine gedurende 24 uur >= 70 ml/min/1,73 m^2

• OF - een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR moet worden uitgevoerd met behulp van directe meting met een nucleaire bloedafnamemethode OF directe klaringsmethode voor kleine moleculen (iothalamaat of een ander molecuul volgens institutionele standaard).

  ** Opmerking: geschatte GFR (eGFR) van serumcreatinine, cystatine C of andere schattingen zijn niet acceptabel om te bepalen of u in aanmerking komt.

  • Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L

• Opmerking: voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT (ALT) ingesteld op de waarde van 45 U/L

  • Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

• Geen voorgeschiedenis van congenitaal verlengd gecorrigeerd QT (QTc)-syndroom, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen of
• Verkorting van >= 27%, of
• Ejectiefractie van >= 50%, of

• Gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) < 480 msec op elektrocardiogram. Bij patiënten met Graad 1 verlengde QTc (450-480 msec) op het moment van inschrijving in de studie moeten corrigeerbare oorzaken van verlengde QTc indien mogelijk worden aangepakt (d.w.z. elektrolyten, medicatie).

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/uL
  • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Hemoglobine >= 8,0 g/dL
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
  • Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden, komen in aanmerking zolang ze GEEN antiretrovirale middelen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4, CYP2D6 en/of MRP2 transporter eiwit.
  • Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.
  • Aan alle vereisten van de instelling, de Food and Drug Administration (FDA) en het National Cancer Institute (NCI) voor studies bij mensen moet worden voldaan.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerdere systemische therapie voor osteosarcoom of een eerdere oncologische diagnose hebben gekregen.
• Patiënten met uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel.
• Patiënten met centrale caviterende longlaesies die grote bloedvaten in de longen binnendringen of omsluiten.
• Patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Tabletten kunnen niet worden geplet of gekauwd.
• Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen, waaronder actieve aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming. Specifiek, geen klinisch significante gastro-intestinale (GI) bloedingen, GI-perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces of fistel gedurende 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, geen bloedspuwing of andere tekenen van longbloeding gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten met actieve bloeding of bloedingsdiathese. Geen klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing of andere voorgeschiedenis van significante bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten met niet-gecompenseerde of symptomatische hypothyreoïdie. Patiënten met hypothyreoïdie die onder controle is met schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking.
• Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
• Patiënten die primaire tumorresectie of een poging tot curatieve resectie van metastasen hebben ondergaan voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een andere grote chirurgische ingreep hebben ondergaan (bijv. laparotomie). Thoracoscopische ingrepen voor diagnostische doeleinden (biopsie van longknobbeltje) en centrale toegang zoals port-a-cath-plaatsing zijn toegestaan.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of niet-genezende wonden of botbreuken (pathologische breuk van primaire tumor wordt niet als uitsluiting beschouwd).
• Patiënten met een medische of chirurgische aandoening die de gastro-intestinale absorptie van cabozantinib zou kunnen verstoren.
• Patiënten met eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
• Patiënten die een ander onderzoeksmiddel krijgen dat niet in dit protocol is gedefinieerd, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
• Patiënten kregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving enzyminducerende anticonvulsiva.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie (> 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht voor patiënten < 18 jaar en > 140/90 mmHg voor patiënten >= 18 jaar die medicatie nodig hebben voor bloeddrukcontrole.
• Patiënten die medicijnen krijgen die het QTc verlengen.
• Patiënten die antistolling krijgen met orale cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan. Antistolling met therapeutische doses LMWH en directe factor Xa-remmers rivaroxaban of apixaban zijn toegestaan ​​bij proefpersonen die gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een stabiele dosis hebben en die geen complicaties hebben gehad door een trombo-embolische gebeurtenis of de antistolling. regime.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn sinds foetale toxiciteit en teratogene effecten zijn opgemerkt voor verschillende van de onderzoeksgeneesmiddelen. Een zwangerschapstest is vereist voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden.
• Zogende vrouwen die van plan zijn hun baby's borstvoeding te geven.
• Seksueel actieve patiënten die zich kunnen voortplanten en niet hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode voor de duur van de protocoltherapie.