Um estudo para testar a adição do medicamento cabozantinib à quimioterapia em pacientes com osteossarcoma recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter < 40 anos de idade no momento da inscrição.
• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,8 m^2 no momento da inscrição.
• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico (pelo patologista institucional) de osteossarcoma de alto grau recém-diagnosticado. Tumores primários de todas as extremidades e locais axiais são elegíveis, desde que o diagnóstico de osteossarcoma de alto grau seja estabelecido. O osteossarcoma como uma segunda malignidade é elegível se não houver exposição prévia a quimioterapias sistêmicas.
• Fase de Viabilidade:

Os pacientes devem ter doença metastática e um tumor primário ressecável. A designação de um tumor primário como ressecável será determinada no momento do diagnóstico pela equipe multidisciplinar institucional.

Para este estudo, a doença metastática é definida como um ou mais dos seguintes:

• As lesões que são descontínuas do tumor primário, não são linfonodos regionais e não compartilham um osso ou cavidade corporal com o tumor primário. As lesões de salto no mesmo osso que o tumor primário não constituem doença metastática. As lesões de salto em um osso adjacente são consideradas metástases ósseas.
• Metástases pulmonares: definidas como metástases comprovadas por biópsia ou a presença de uma ou mais lesões pulmonares >= 5 mm, OU múltiplas lesões pulmonares >= 3 mm ou maiores.

• Metástases ósseas: Áreas suspeitas de metástase óssea com base na tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluooxiglicose F-18 (18F-FDG) (ou cintilografia óssea de corpo inteiro com tecnécio-99 se 18F-FDG-PET não estiver disponível na instituição de tratamento) requerem biópsia confirmatória ou imagem anatômica de suporte de pelo menos um local suspeito com ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) (corpo inteiro 18F-FDG-PET/CT ou 18F-FDG-PET/RM são aceitáveis).

  • Fases de eficácia (Fase 2/3)

Os pacientes com doença localizada e metastática são elegíveis para a fase de eficácia, independentemente da ressecabilidade. Os pacientes serão inscritos em duas coortes separadas:

• Coorte 1 (Risco Padrão): Pacientes com osteossarcoma primário não pélvico considerados ressecáveis ​​no momento do diagnóstico pela equipe multidisciplinar institucional, sem evidências de lesões metastáticas.

• Coorte 2 (alto risco): pacientes com tumor pélvico primário, tumor primário designado como irressecável pela equipe multidisciplinar institucional E/OU evidência radiográfica de lesões metastáticas.

  • Função renal adequada definida como:

• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

• (Idade: Creatinina Sérica Máxima [mg/dL]; Sexo)

  • 1 mês a < 6 meses: 0,4 (masculino); 0,4 (feminino)
  • 6 meses a < 1 ano: 0,5 (masculino); 0,5 (feminino)
  • 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • 6 a < 10 anos: 1 (masculino); 1 (feminino)
  • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)
• OU - depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 70 mL/min/1,73 m^2

• OU - taxa de filtração glomerular (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2. A GFR deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear OU método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula de acordo com o padrão institucional).

  ** Nota: A TFG estimada (eGFR) a partir da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade.

  • Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
  • Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L

• Nota: Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT (ALT) foi definido para o valor de 45 U/L

  • Função cardíaca adequada definida como:

• Sem história de síndrome do QT corrigido prolongado congênito (QTc), insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves ou
• Fração de encurtamento de >= 27%, ou
• Fração de ejeção >= 50%, ou

• Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) < 480 ms no eletrocardiograma. Pacientes com QTc prolongado de Grau 1 (450-480 mseg) no momento da inscrição no estudo devem ter causas corrigíveis de QTc prolongado abordadas, se possível (ou seja, eletrólitos, medicamentos).

  • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL
  • Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis, desde que NÃO estejam recebendo agentes antirretrovirais que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP3A4, CYP2D6 e/ou MRP2 proteína transportadora.
  • Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito.
  • Todos os requisitos institucionais, Food and Drug Administration (FDA) e National Cancer Institute (NCI) para estudos em humanos devem ser atendidos.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica prévia para osteossarcoma ou diagnóstico oncológico prévio.
• Pacientes com metástases no sistema nervoso central.
• Pacientes com lesões pulmonares cavitadas centrais invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante no pulmão.
• Pacientes incapazes de engolir comprimidos. Os comprimidos não podem ser esmagados ou mastigados.
• Pacientes com distúrbios gastrointestinais, incluindo distúrbios ativos associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula. Especificamente, sem sangramento gastrointestinal (GI) clinicamente significativo, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal ou fístula por 6 meses antes da inscrição, sem hemoptise ou outros sinais de hemorragia pulmonar por 3 meses antes da inscrição.
• Pacientes com sangramento ativo ou diátese hemorrágica. Sem hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise ou outra história de sangramento significativo dentro de 3 meses antes da inscrição.
• Pacientes com hipotireoidismo descompensado ou sintomático. Pacientes com hipotireoidismo controlado com hormônio de reposição da tireoide são elegíveis.
• Pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Pacientes que tiveram ressecção de tumor primário ou tentativa de ressecção curativa de metástases antes da inscrição.
• Pacientes que foram submetidos a outro procedimento cirúrgico importante (por exemplo, laparotomia) nos 14 dias anteriores à inscrição. Procedimentos toracoscópicos para fins diagnósticos (biópsia de nódulo pulmonar) e acesso central, como colocação de port-a-cath, são permitidos.
• Pacientes com história de ferida grave ou que não cicatriza ou fratura óssea (fratura patológica de tumor primário não é considerada exclusão).
• Pacientes com quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que possam interferir na absorção gastrointestinal de cabozantinibe.
• Pacientes com alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Os pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental não definido neste protocolo não são elegíveis.
• Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
• Os pacientes receberam anticonvulsivantes indutores enzimáticos 14 dias antes da inscrição.
• Pacientes com história prévia de hipertensão (> percentil 95 para idade, altura e sexo para pacientes < 18 anos e > 140/90 mmHg para pacientes >= 18 anos que necessitam de medicação para controle da pressão arterial.
• Pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o intervalo QTc.
• Pacientes recebendo anticoagulação com agentes cumarínicos orais (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Baixa dose de aspirina para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e baixa dose de heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são permitidas. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM e inibidores diretos do fator Xa, rivaroxabana ou apixabana, é permitida em indivíduos que estão em uma dose estável por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações de um evento tromboembólico ou da anticoagulação regime.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas desde toxicidades fetais e efeitos teratogênicos foram observados para vários dos medicamentos do estudo. Um teste de gravidez é necessário para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.
• Mulheres lactantes que planejam amamentar seus bebês.
• Pacientes sexualmente ativas com potencial reprodutivo que não concordaram em usar um método contraceptivo eficaz durante a terapia do protocolo.