En studie for å teste tillegget av stoffet Cabozantinib til kjemoterapi hos pasienter med nylig diagnostisert osteosarkom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være < 40 år på tidspunktet for registrering.
• Pasienter må ha en kroppsoverflate på >= 0,8 m^2 ved registreringstidspunktet.
• Pasienter må ha histologisk diagnose (av institusjonspatolog) av nydiagnostisert høygradig osteosarkom. Primære svulster på alle ekstremiteter og aksiale steder er kvalifisert så lenge diagnosen høygradig osteosarkom er etablert. Osteosarkom som en andre malignitet er kvalifisert hvis ingen tidligere eksponering for systemiske kjemoterapier.
• Gjennomførbarhetsfase:

Pasienter må ha metastatisk sykdom og en resektabel primærtumor. Utpeking av en primærtumor som resektabel vil bli bestemt ved diagnosetidspunktet av det institusjonelle tverrfaglige teamet.

For denne studien er metastatisk sykdom definert som en eller flere av følgende:

• Lesjoner som er diskontinuerlige fra primærsvulsten, er ikke regionale lymfeknuter, og deler ikke bein eller kroppshulrom med primærsvulsten. Hopp over lesjoner i samme bein som primærtumoren utgjør ikke metastatisk sykdom. Hopp over lesjoner i et tilstøtende bein regnes som benmetastaser.
• Lungemetastaser: definert som biopsi-påvist metastase eller tilstedeværelse av en eller flere lungelesjoner >= 5 mm, ELLER multiple lungelesjoner >= 3 mm eller større i størrelse.

• Benmetastaser: Områder som er mistenkelige for benmetastaser basert på fludeoksyglukose F-18 (18F-FDG)-positronemisjonstomografi (PET) skanning (eller helkroppsteknetium-99 beinskanning hvis 18F-FDG-PET er utilgjengelig ved den behandlende institusjonen) krever bekreftende biopsi eller støttende anatomisk avbildning av minst ett mistenkelig sted med enten magnetisk resonansavbildning (MRI) eller computertomografi (CT) (hele kroppens 18F-FDG-PET/CT- eller 18F-FDG-PET/MR-skanninger er akseptable).

  • Effektfaser (fase 2/3)

Pasienter med både lokalisert og metastatisk sykdom er kvalifisert for effektfasen, uavhengig av resektabilitet. Pasienter vil bli registrert i to separate kohorter:

• Kohort 1 (Standardrisiko): Pasienter med ikke-bekken primær osteosarkom som anses å være resektabel ved diagnosetidspunktet av det institusjonelle tverrfaglige teamet, uten tegn på metastatiske lesjoner.

• Kohort 2 (høyrisiko): Pasienter med en primær bekkentumor, en primær svulst som er utpekt som ikke-opererbar av det institusjonelle tverrfaglige teamet, OG/ELLER radiografisk bevis på metastatiske lesjoner.

  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

• Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

• (Alder: Maksimal serumkreatinin [mg/dL]; Kjønn)

  • 1 måned til < 6 måneder: 0,4 (mann); 0,4 (kvinne)
  • 6 måneder til < 1 år: 0,5 (mann); 0,5 (kvinne)
  • 1 til < 2 år: 0,6 (mann); 0,6 (kvinne)
  • 2 til < 6 år: 0,8 (mann); 0,8 (kvinne)
  • 6 til < 10 år: 1 (mann); 1 (kvinne)
  • 10 til < 13 år: 1,2 (mann); 1.2 (kvinne)
  • 13 til < 16 år: 1,5 (mann); 1,4 (kvinne)
  • >= 16 år: 1,7 (mann); 1,4 (kvinne)
• ELLER - en 24 timers urinkreatininclearance >= 70 ml/min/1,73 m^2

• ELLER - en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR må utføres ved bruk av direkte måling med en kjernefysisk blodprøvetakingsmetode ELLER direkte clearance-metode for små molekyler (iothalamat eller annet molekyl per institusjonsstandard).

  ** Merk: Estimert GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke akseptable for å avgjøre kvalifisering.

  • Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
  • Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L

• Merk: For formålet med denne studien er ULN for SGPT (ALT) satt til verdien 45 U/L

  • Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

• Ingen historie med medfødt forlenget korrigert QT (QTc)-syndrom, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier eller
• Forkortingsfraksjon på >= 27 %, eller
• Utkastingsfraksjon på >= 50 %, eller

• Korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) < 480 msek på elektrokardiogram. Pasienter med grad 1 forlenget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studieregistrering bør om mulig ha korrigerbare årsaker til forlenget QTc (dvs. elektrolytter, medisiner).

  • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL
  • Blodplateantall >= 100 000/uL (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner innen en 7-dagers periode før registrering
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dL
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
  • Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert så lenge de IKKE får antiretrovirale midler som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4, CYP2D6 og/eller MRP2 transportørprotein.
  • Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke.
  • Alle institusjonelle, Food and Drug Administration (FDA) og National Cancer Institute (NCI) krav for studier på mennesker må oppfylles.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt tidligere systemisk behandling for osteosarkom eller en tidligere onkologisk diagnose.
• Pasienter som har metastaser i sentralnervesystemet.
• Pasienter med sentrale kaviterende lungelesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer i lungen.
• Pasienter som ikke klarer å svelge tabletter. Tabletter kan ikke knuses eller tygges.
• Pasienter med gastrointestinale lidelser inkludert aktive lidelser assosiert med høy risiko for perforering eller fisteldannelse. Spesielt ingen klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning, GI-perforasjon, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess eller fistel i 6 måneder før registrering, ingen hemoptyse eller andre tegn på lungeblødning i 3 måneder før registrering.
• Pasienter med aktiv blødning eller blødende diatese. Ingen klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse eller annen historie med betydelig blødning innen 3 måneder før registrering.
• Pasienter med ukompensert eller symptomatisk hypotyreose. Pasienter som har hypotyreose kontrollert med tyreoideaerstatningshormon er kvalifisert.
• Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
• Pasienter som har hatt primær tumorreseksjon eller forsøkt kurativ reseksjon av metastaser før innrullering.
• Pasienter som har gjennomgått andre større kirurgiske prosedyrer (f.eks. laparotomi) innen 14 dager før innmelding. Thorakoskopiske prosedyrer for diagnostiske formål (biopsi av lungeknuten) og sentral tilgang som port-a-cath plassering er tillatt.
• Pasienter med en historie med alvorlige eller ikke-helende sår eller benbrudd (patologisk fraktur av primærtumor anses ikke som ekskludering).
• Pasienter med medisinske eller kirurgiske tilstander som kan forstyrre gastrointestinal absorpsjon av cabozantinib.
• Pasienter med tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler som ikke er definert i denne protokollen, er ikke kvalifisert.
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.
• Pasienter mottok enzyminduserende antikonvulsiva innen 14 dager før registrering.
• Pasienter med tidligere hypertensjon i anamnesen (> 95. persentil for alder, høyde og kjønn for pasienter < 18 år og > 140/90 mmHg for pasienter >= 18 år som trenger medisin for blodtrykkskontroll.
• Pasienter som får legemidler som forlenger QTc.
• Pasienter som får antikoagulasjon med orale kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose, lavmolekylære hepariner (LMWH) er tillatt. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH og direkte faktor Xa-hemmere rivaroxaban eller apixaban er tillatt hos personer som har en stabil dose i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt komplikasjoner fra en tromboembolisk hendelse eller antikoagulasjonen. diett.
• Kvinnelige pasienter som er gravide siden føtal toksisitet og teratogene effekter har blitt notert for flere av studiemedikamentene. En graviditetstest er nødvendig for kvinnelige pasienter i fertil alder.
• Ammende kvinner som planlegger å amme sine spedbarn.
• Seksuelt aktive pasienter med reproduksjonspotensiale som ikke har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av protokollbehandlingen.