En undersøgelse for at teste tilføjelsen af ​​stoffet Cabozantinib til kemoterapi hos patienter med nyligt diagnosticeret osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være < 40 år på indskrivningstidspunktet.
• Patienter skal have et kropsoverfladeareal på >= 0,8 m^2 på tidspunktet for indskrivning.
• Patienter skal have histologisk diagnose (af institutionel patolog) af nyligt diagnosticeret højgradigt osteosarkom. Primære tumorer på alle ekstremiteter og aksiale steder er kvalificerede, så længe diagnosen højgradigt osteosarkom er etableret. Osteosarkom som en anden malignitet er berettiget, hvis ingen tidligere eksponering for systemiske kemoterapier.
• Gennemførlighedsfase:

Patienter skal have metastatisk sygdom og en resecerbar primær tumor. Udpegning af en primær tumor som resektabel vil blive fastlagt på diagnosetidspunktet af det institutionelle tværfaglige team.

For denne undersøgelse er metastatisk sygdom defineret som en eller flere af følgende:

• Læsioner, som er diskontinuerlige fra den primære tumor, er ikke regionale lymfeknuder og deler ikke en knogle eller kropshulrum med den primære tumor. Spring læsioner i samme knogle som den primære tumor udgør ikke metastatisk sygdom. Spring læsioner i en tilstødende knogle betragtes som knoglemetastaser.
• Lungemetastaser: defineret som biopsi-bevist metastaser eller tilstedeværelsen af ​​en eller flere lungelæsioner >= 5 mm, ELLER multiple lungelæsioner >= 3 mm eller større i størrelse.

• Knoglemetastaser: Områder, der er mistænkelige for knoglemetastaser baseret på fludeoxyglucose F-18 (18F-FDG)-positronemissionstomografi (PET) scanning (eller helkrops technetium-99 knoglescanning, hvis 18F-FDG-PET ikke er tilgængelig på den behandlende institution) kræver bekræftende biopsi eller understøttende anatomisk billeddannelse af mindst ét ​​mistænkeligt sted med enten magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) (hele kroppens 18F-FDG-PET/CT- eller 18F-FDG-PET/MR-scanninger er acceptable).

  • Effektivitetsfaser (fase 2/3)

Patienter med både lokaliseret og metastatisk sygdom er berettiget til effektfasen, uanset resektabilitet. Patienter vil blive indskrevet i to separate kohorter:

• Kohorte 1 (Standardrisiko): Patienter med ikke-bækken primær osteosarkom, der vurderes at være resektabel på diagnosetidspunktet af det institutionelle multidisciplinære team, uden tegn på metastatiske læsioner.

• Kohorte 2 (Høj-risiko): Patienter med en primær bækkentumor, en primær tumor udpeget som ikke-operabel af det institutionelle multidisciplinære team, OG/ELLER radiografisk bevis for metastatiske læsioner.

  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

• Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

• (Alder: Maksimal serumkreatinin [mg/dL]; køn)

  • 1 måned til < 6 måneder: 0,4 (mand); 0,4 (kvinde)
  • 6 måneder til < 1 år: 0,5 (mand); 0,5 (kvinde)
  • 1 til < 2 år: 0,6 (mand); 0,6 (kvinde)
  • 2 til < 6 år: 0,8 (mand); 0,8 (kvinde)
  • 6 til < 10 år: 1 (mand); 1 (kvinde)
  • 10 til < 13 år: 1,2 (mand); 1.2 (kvinde)
  • 13 til < 16 år: 1,5 (mand); 1.4 (kvinde)
  • >= 16 år: 1,7 (mand); 1.4 (kvinde)
• ELLER - en 24 timers urin-kreatininclearance >= 70 ml/min/1,73 m^2

• ELLER - en glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR skal udføres ved brug af direkte måling med en nuklear blodprøvetagningsmetode ELLER en direkte clearancemetode for små molekyler (iothalamat eller andet molekyle pr. institutionel standard).

  ** Bemærk: Estimeret GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke acceptable til at bestemme egnethed.

  • Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
  • Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) =< 135 U/L

• Bemærk: Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT (ALT) blevet sat til værdien 45 U/L

  • Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

• Ingen historie med medfødt forlænget korrigeret QT (QTc) syndrom, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier eller
• Afkortningsfraktion på >= 27%, eller
• Ejektionsfraktion på >= 50 %, eller

• Korrigeret QT-interval af Fridericia (QTcF) < 480 msek på elektrokardiogram. Patienter med grad 1 forlænget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studietilmelding bør have korrigerbare årsager til forlænget QTc, hvis det er muligt (dvs. elektrolytter, medicin).

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL
  • Blodpladetal >= 100.000/uL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for en 7-dages periode før tilmelding
  • Hæmoglobin >= 8,0 g/dL
  • International normaliseret ratio (INR) =< 1,5
  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede, så længe de IKKE får antiretrovirale midler, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, CYP2D6 og/eller MRP2 transportørprotein.
  • Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.
  • Alle institutionelle krav, Food and Drug Administration (FDA) og National Cancer Institute (NCI) krav til menneskelige undersøgelser skal være opfyldt.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling for osteosarkom eller en tidligere onkologisk diagnose.
• Patienter, der har metastaser i centralnervesystemet.
• Patienter med centrale kaviterende lungelæsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar i lungen.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter. Tabletter kan ikke knuses eller tygges.
• Patienter med gastrointestinale lidelser, herunder aktive lidelser forbundet med høj risiko for perforering eller fisteldannelse. Specifikt ingen klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning, GI-perforation, tarmobstruktion, intra-abdominal absces eller fistel i 6 måneder før tilmelding, ingen hæmoptyse eller andre tegn på lungeblødning i 3 måneder før tilmelding.
• Patienter med aktiv blødning eller blødende diatese. Ingen klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse eller anden anamnese med betydelig blødning inden for 3 måneder før indskrivning.
• Patienter med ukompenseret eller symptomatisk hypothyroidisme. Patienter, der har hypothyroidisme kontrolleret med thyreoideaerstatningshormon, er berettigede.
• Patienter med moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C).
• Patienter, der har haft primær tumorresektion eller forsøgt kurativ resektion af metastaser før indskrivning.
• Patienter, der har gennemgået andre større kirurgiske indgreb (f.eks. laparotomi) inden for 14 dage før indskrivning. Thorakoskopiske procedurer til diagnostiske formål (biopsi af lungeknude) og central adgang såsom port-a-cath-placering er tilladt.
• Patienter med en anamnese med alvorlige eller ikke-helende sår- eller knoglebrud (patologisk fraktur af primær tumor betragtes ikke som udelukkelse).
• Patienter med enhver medicinsk eller kirurgisk tilstand, der ville forstyrre gastrointestinal absorption af cabozantinib.
• Patienter med tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• Patienter, der modtager et andet forsøgsmiddel, der ikke er defineret i denne protokol, er ikke kvalificerede.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.
• Patienterne fik enzym-inducerende antikonvulsiva inden for 14 dage før indskrivning.
• Patienter med tidligere hypertension i anamnesen (> 95. percentil for alder, højde og køn for patienter < 18 år og > 140/90 mmHg for patienter >= 18 år, der har behov for medicin til blodtrykskontrol.
• Patienter, der får medicin, der forlænger QTc.
• Patienter, der får antikoagulering med orale coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis, lavmolekylære hepariner (LMWH) er tilladt. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH og direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban eller apixaban er tilladt hos forsøgspersoner, der er på en stabil dosis i mindst 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft komplikationer fra en tromboembolisk hændelse eller antikoagulering. kur.
• Kvindelige patienter, der er gravide på grund af føtale toksiciteter og teratogene virkninger, er blevet noteret for flere af undersøgelseslægemidlerne. En graviditetstest er påkrævet for kvindelige patienter i den fødedygtige alder.
• Ammende kvinder, der planlægger at amme deres spædbørn.
• Seksuelt aktive patienter med reproduktionspotentiale, som ikke har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode under protokolbehandlingens varighed.