Uno studio per testare l'aggiunta del farmaco Cabozantinib alla chemioterapia in pazienti con osteosarcoma di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere <40 anni di età al momento dell'arruolamento.
• I pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,8 m^2 al momento dell'arruolamento.
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica (da parte di un patologo istituzionale) di osteosarcoma di alto grado di nuova diagnosi. I tumori primari di tutte le estremità e i siti assiali sono ammissibili purché venga stabilita la diagnosi di osteosarcoma di alto grado. L'osteosarcoma come secondo tumore maligno è ammissibile se non è stata precedentemente esposta a chemioterapie sistemiche.
• Fase di fattibilità:

I pazienti devono avere una malattia metastatica e un tumore primario resecabile. La designazione di un tumore primario come resecabile sarà determinata al momento della diagnosi dal team multidisciplinare istituzionale.

Per questo studio, la malattia metastatica è definita come uno o più dei seguenti:

• Le lesioni che sono discontinue rispetto al tumore primario, non sono linfonodi regionali e non condividono un osso o una cavità corporea con il tumore primario. Salta le lesioni nello stesso osso del tumore primario non costituiscono malattia metastatica. Le lesioni da salto in un osso adiacente sono considerate metastasi ossee.
• Metastasi polmonari: definite come metastasi comprovate da biopsia o presenza di una o più lesioni polmonari >= 5 mm, OPPURE lesioni polmonari multiple >= 3 mm o superiori.

• Metastasi ossee: le aree sospette per metastasi ossee sulla base della scansione con tomografia a emissione di positroni (PET) con fluodeossiglucosio F-18 (18F-FDG) (o scintigrafia ossea con tecnezio-99 di tutto il corpo se 18F-FDG-PET non è disponibile presso l'istituto di cura) richiedono biopsia di conferma o imaging anatomico di supporto di almeno un sito sospetto con risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) (sono accettabili scansioni 18F-FDG-PET/TC di tutto il corpo o 18F-FDG-PET/RM).

  • Fasi di efficacia (Fase 2/3)

I pazienti con malattia sia localizzata che metastatica sono idonei per la fase di efficacia, indipendentemente dalla resecabilità. I pazienti saranno arruolati in due coorti separate:

• Coorte 1 (rischio standard): pazienti con osteosarcoma primario non pelvico ritenuti resecabili al momento della diagnosi dal team multidisciplinare istituzionale, senza evidenza di lesioni metastatiche.

• Coorte 2 (ad alto rischio): pazienti con un tumore pelvico primario, un tumore primario designato come non resecabile dal team multidisciplinare istituzionale, E/O evidenza radiografica di lesioni metastatiche.

  • Funzionalità renale adeguata definita come:

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

• (Età: creatinina sierica massima [mg/dL]; sesso)

  • da 1 mese a < 6 mesi: 0,4 (maschi); 0,4 (femmina)
  • da 6 mesi a < 1 anno: 0,5 (maschi); 0,5 (femmina)
  • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi); 0,6 (femmina)
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi); 0,8 (femmina)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio); 1 (femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)
  • >= 16 anni: 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)
• OPPURE - una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 70 ml/min/1,73 m^2

• O - una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2. La velocità di filtrazione glomerulare deve essere eseguita utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare OPPURE un metodo diretto di rimozione di piccole molecole (iotalamato o altra molecola secondo lo standard istituzionale).

  ** Nota: la GFR stimata (eGFR) da creatinina sierica, cistatina C o altre stime non sono accettabili per determinare l'idoneità.

  • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
  • Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 135 U/L

• Nota: ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT (ALT) è stato impostato sul valore di 45 U/L

  • Adeguata funzione cardiaca definita come:

• Nessuna storia di sindrome congenita del QT prolungato corretto (QTc), insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi o
• Frazione di accorciamento >= 27%, o
• Frazione di eiezione >= 50%, o

• Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) < 480 msec sull'elettrocardiogramma. I pazienti con QTc prolungato di grado 1 (450-480 msec) al momento dell'arruolamento nello studio dovrebbero avere cause correggibili di QTc prolungato affrontate se possibile (ad esempio, elettroliti, farmaci).

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
  • Conta piastrinica >= 100.000/uL (indipendente dalla trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento
  • Emoglobina >= 8,0 g/dL
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
  • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei a condizione che NON ricevano agenti antiretrovirali che sono forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2D6 e/o MRP2 proteina trasportatrice.
  • Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto.
  • Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per osteosarcoma o una precedente diagnosi oncologica.
• Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale.
• Pazienti con lesioni polmonari cavitanti centrali che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni del polmone.
• Pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse. Le compresse non possono essere frantumate o masticate.
• Pazienti con disturbi gastrointestinali inclusi disturbi attivi associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole. In particolare, nessun sanguinamento gastrointestinale (GI) clinicamente significativo, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale o fistola per 6 mesi prima dell'arruolamento, nessuna emottisi o altri segni di emorragia polmonare per 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Pazienti con sanguinamento attivo o diatesi emorragica. Nessuna ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi o altra storia di sanguinamento significativo entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Pazienti con ipotiroidismo non compensato o sintomatico. Sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo controllato con ormone tiroideo sostitutivo.
• Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Pazienti che hanno subito resezione del tumore primario o tentata resezione curativa delle metastasi prima dell'arruolamento.
• Pazienti che sono stati sottoposti ad altre procedure chirurgiche importanti (ad esempio, laparotomia) entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Sono consentite le procedure toracoscopiche a scopo diagnostico (biopsia del nodulo polmonare) e l'accesso centrale come il posizionamento del port-a-cath.
• Pazienti con una storia di ferita grave o non cicatrizzata o frattura ossea (la frattura patologica del tumore primario non è considerata esclusione).
• Pazienti con condizioni mediche o chirurgiche che potrebbero interferire con l'assorbimento gastrointestinale di cabozantinib.
• Pazienti con allergia o ipersensibilità identificata in precedenza ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale non definito all'interno di questo protocollo non sono idonei.
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.
• I pazienti hanno ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Pazienti con una precedente storia di ipertensione (> 95° percentile per età, altezza e sesso per i pazienti < 18 anni e > 140/90 mmHg per i pazienti >= 18 anni che richiedono farmaci per il controllo della pressione arteriosa.
• Pazienti che ricevono farmaci che prolungano il QTc.
• Pazienti in terapia anticoagulante con agenti cumarinici orali (es. warfarin), inibitori diretti della trombina (es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (es. clopidogrel). Sono consentite l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e le eparine a basso dosaggio a basso peso molecolare (LMWH). L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH e inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban o apixaban è consentita nei soggetti che assumono una dose stabile per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze da un evento tromboembolico o dall'anticoagulazione regime.
• Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza da quando sono stati osservati effetti tossici fetali ed effetti teratogeni per molti dei farmaci in studio. È richiesto un test di gravidanza per le pazienti di sesso femminile in età fertile.
• Donne in allattamento che intendono allattare i loro bambini.
• Pazienti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della terapia protocollare.