En studie för att testa tillägget av läkemedlet Cabozantinib till kemoterapi hos patienter med nydiagnostiserat osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara < 40 år gamla vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienterna måste ha en kroppsyta på >= 0,8 m^2 vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienter måste ha histologisk diagnos (av institutionell patolog) av nydiagnostiserat höggradigt osteosarkom. Primära tumörer på alla extremiteter och axiella ställen är kvalificerade så länge diagnosen höggradigt osteosarkom är fastställd. Osteosarkom som en andra malignitet är kvalificerad om ingen tidigare exponering för systemiska kemoterapier.
• Genomförbarhetsfas:

Patienterna måste ha metastaserande sjukdom och en resecerbar primärtumör. Beteckningen av en primärtumör som resektabel kommer att bestämmas vid tidpunkten för diagnosen av det institutionella multidisciplinära teamet.

För denna studie definieras metastaserande sjukdom som en eller flera av följande:

• Lesioner som är diskontinuerliga från den primära tumören, är inte regionala lymfkörtlar och delar inte ett ben eller kroppshåla med den primära tumören. Hoppa över lesioner i samma ben som primärtumören utgör inte metastaserande sjukdom. Hoppa över lesioner i ett angränsande ben anses vara benmetastaser.
• Lungmetastaser: definieras som biopsibevisad metastasering eller närvaro av en eller flera lungskador >= 5 mm, ELLER multipla lungskador >= 3 mm eller större.

• Benmetastaser: Områden som är misstänkta för benmetastaser baserade på fludeoxiglukos F-18 (18F-FDG)-positronemissionstomografi (PET) skanning (eller helkroppsteknetium-99 benskanning om 18F-FDG-PET inte är tillgänglig på den behandlande institutionen) kräver bekräftande biopsi eller stödjande anatomisk avbildning av minst ett misstänkt ställe med antingen magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT) (hela kroppens 18F-FDG-PET/CT- eller 18F-FDG-PET/MR-skanningar är acceptabla).

  • Effektivitetsfaser (fas 2/3)

Patienter med både lokaliserad och metastaserad sjukdom är berättigade till effektfasen, oavsett resekterbarhet. Patienterna kommer att skrivas in i två separata kohorter:

• Kohort 1 (Standardrisk): Patienter med icke-bäcken primärt osteosarkom som bedöms vara resektabelt vid tidpunkten för diagnos av det institutionella multidisciplinära teamet, utan tecken på metastaserande lesioner.

• Kohort 2 (högrisk): Patienter med en primär bäckentumör, en primär tumör som betecknas som icke-opererbar av det institutionella multidisciplinära teamet, OCH/ELLER radiografiska bevis på metastaserande lesioner.

  • Tillräcklig njurfunktion definierad som:

• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

• (Ålder: Maximalt serumkreatinin [mg/dL]; kön)

  • 1 månad till < 6 månader: 0,4 (man); 0,4 (kvinna)
  • 6 månader till < 1 år: 0,5 (man); 0,5 (kvinna)
  • 1 till < 2 år: 0,6 (man); 0,6 (kvinna)
  • 2 till < 6 år: 0,8 (man); 0,8 (kvinna)
  • 6 till < 10 år: 1 (man); 1 (kvinna)
  • 10 till < 13 år: 1,2 (man); 1.2 (kvinna)
  • 13 till < 16 år: 1,5 (man); 1,4 (kvinna)
  • >= 16 år: 1,7 (man); 1,4 (kvinna)
• ELLER - en 24 timmars urinkreatininclearance >= 70 ml/min/1,73 m^2

• ELLER - en glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR måste utföras med direkt mätning med en nukleär blodprovsmetod ELLER en direkt clearance-metod för små molekyler (iothalamat eller annan molekyl per institutionell standard).

  ** Obs: Uppskattad GFR (eGFR) från serumkreatinin, cystatin C eller andra uppskattningar är inte acceptabla för att bestämma lämplighet.

  • Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
  • Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 135 U/L

• Obs: För syftet med denna studie har ULN för SGPT (ALT) satts till värdet 45 U/L

  • Tillräcklig hjärtfunktion definierad som:

• Ingen historia av medfödd förlängt korrigerat QT (QTc)-syndrom, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier eller
• Förkortningsfraktion på >= 27 %, eller
• Utstötningsfraktion på >= 50 %, eller

• Korrigerat QT-intervall av Fridericia (QTcF) < 480 msek på elektrokardiogram. Patienter med grad 1 förlängd QTc (450-480 msek) vid tidpunkten för studieregistreringen bör om möjligt få korrigerbara orsaker till förlängd QTc (d.v.s. elektrolyter, mediciner).

  • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/ul
  • Trombocytantal >= 100 000/uL (transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner inom en 7-dagarsperiod före inskrivning
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dL
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
  • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade så länge de INTE får antiretrovirala medel som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, CYP2D6 och/eller MRP2 transportörprotein.
  • Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
  • Alla institutionella krav, Food and Drug Administration (FDA) och National Cancer Institute (NCI) krav för humanstudier måste uppfyllas.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått tidigare systemisk behandling för osteosarkom eller en tidigare onkologisk diagnos.
• Patienter som har metastaser i centrala nervsystemet.
• Patienter med centrala kaviterande lungskador som invaderar eller omsluter några större blodkärl i lungan.
• Patienter som inte kan svälja tabletter. Tabletter kan inte krossas eller tuggas.
• Patienter med gastrointestinala störningar inklusive aktiva störningar associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning. Specifikt ingen kliniskt signifikant gastrointestinal (GI) blödning, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess eller fistel under 6 månader före inskrivning, ingen hemoptys eller andra tecken på lungblödning under 3 månader före inskrivning.
• Patienter med aktiv blödning eller blödande diates. Ingen kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys eller annan historia av signifikant blödning inom 3 månader före inskrivningen.
• Patienter med okompenserad eller symptomatisk hypotyreos. Patienter som har hypotyreos kontrollerad med sköldkörtelersättningshormon är berättigade.
• Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Patienter som har haft primär tumörresektion eller försökt kurativ resektion av metastaser före inskrivningen.
• Patienter som har genomgått andra större kirurgiska ingrepp (t.ex. laparotomi) inom 14 dagar före inskrivningen. Torakoskopiska ingrepp för diagnostiska syften (biopsi av lungknöl) och central åtkomst såsom port-a-cath-placering är tillåtna.
• Patienter med en historia av allvarliga eller icke-läkande sår- eller benfraktur (patologisk fraktur av primärtumör anses inte uteslutas).
• Patienter med medicinska eller kirurgiska tillstånd som skulle störa den gastrointestinala absorptionen av cabozantinib.
• Patienter med tidigare identifierade allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Patienter som får något annat undersökningsmedel som inte definieras i detta protokoll är inte berättigade.
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte berättigade.
• Patienterna fick enzyminducerande antikonvulsiva medel inom 14 dagar före inskrivningen.
• Patienter med hypertoni i anamnesen (> 95:e percentilen för ålder, längd och kön för patienter < 18 år och > 140/90 mmHg för patienter >= 18 år som behöver medicinering för blodtryckskontroll.
• Patienter som får läkemedel som förlänger QTc.
• Patienter som får antikoagulering med orala kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos, lågmolekylära hepariner (LMWH) är tillåtna. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH och direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban eller apixaban är tillåtet hos försökspersoner som är på en stabil dos i minst 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några komplikationer från en tromboembolisk händelse eller antikoagulering regim.
• Kvinnliga patienter som är gravida sedan fostertoxicitet och teratogena effekter har noterats för flera av studieläkemedlen. Ett graviditetstest krävs för kvinnliga patienter i fertil ålder.
• Ammande honor som planerar att amma sina spädbarn.
• Sexuellt aktiva patienter med reproduktionspotential som inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under protokollbehandlingens varaktighet.