Исследование по проверке добавления препарата кабозантиниб к химиотерапии у пациентов с впервые диагностированной остеосаркомой

Критерии включения:

• На момент включения пациенты должны быть моложе 40 лет.
• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела >= 0,8 м^2 на момент регистрации.
• У пациентов должен быть гистологический диагноз (установленным патологоанатомом) вновь диагностированной остеосаркомы высокой степени злокачественности. Первичные опухоли всех локализаций конечностей и аксиальной области подходят, если установлен диагноз остеосаркомы высокой степени злокачественности. Остеосаркома как второе злокачественное новообразование подходит, если ранее не проводилась системная химиотерапия.
• Этап осуществимости:

Пациенты должны иметь метастатическое заболевание и резектабельную первичную опухоль. Обозначение первичной опухоли как операбельной будет определяться во время постановки диагноза междисциплинарной командой учреждения.

В данном исследовании метастатическое заболевание определяется как одно или несколько из следующих:

• Поражения, которые отделяются от первичной опухоли, не являются регионарными лимфатическими узлами и не имеют общей кости или полости тела с первичной опухолью. Пропускные поражения в той же кости, что и первичная опухоль, не являются метастатическим заболеванием. Пропускные поражения в соседней кости считаются метастазами в кости.
• Метастазы в легкие: определяются как подтвержденные биопсией метастазы или наличие одного или нескольких поражений в легких >= 5 мм, ИЛИ множественные поражения в легких >= 3 мм или более.

• Метастазы в кости: Области, подозрительные на метастазы в кости, на основании сканирования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с флюдеоксиглюкозой F-18 (18F-FDG) (или сканирования костей всего тела с технецием-99, если 18F-FDG-PET недоступен в лечащем учреждении) требуют подтверждающая биопсия или поддерживающая анатомическая визуализация по крайней мере одного подозрительного участка с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) (приемлемо сканирование всего тела с 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ или 18F-ФДГ-ПЭТ/МР).

  • Этапы эффективности (этапы 2/3)

Пациенты как с локализованным, так и с метастатическим заболеванием подходят для участия в фазе эффективности, независимо от резектабельности. Пациенты будут включены в две отдельные когорты:

• Когорта 1 (стандартный риск): пациенты с первичной остеосаркомой вне таза, признанной операбельной на момент постановки диагноза междисциплинарной командой учреждения, без признаков метастатического поражения.

• Когорта 2 (высокий риск): пациенты с первичной опухолью малого таза, первичная опухоль, признанная нерезектабельной междисциплинарной командой учреждения, И/ИЛИ радиографические признаки метастатического поражения.

  • Адекватная функция почек определяется как:

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

• (Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке [мг/дл]; пол)

  • от 1 месяца до < 6 месяцев: 0,4 (мужчины); 0,4 (женщина)
  • от 6 месяцев до 1 года: 0,5 (мужчины); 0,5 (женщина)
  • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины); 0,6 (женщина)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины); 0,8 (женщина)
  • от 6 до < 10 лет: 1 (мужчина); 1 (женский)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины); 1,2 (женский)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины); 1,4 (женский)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)
• ИЛИ - 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 70 мл/мин/1,73 м^2

• ИЛИ - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2. СКФ должна быть выполнена с использованием прямого измерения с использованием метода ядерной пробы крови ИЛИ прямого метода клиренса малых молекул (йоталамат или другая молекула в соответствии с институциональным стандартом).

  ** Примечание. Расчетная СКФ (рСКФ) по креатинину сыворотки, цистатину С или другие оценки неприемлемы для определения приемлемости.

  • Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
  • Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 135 ЕД/л

• Примечание. В целях данного исследования ВГН для SGPT (ALT) было установлено на уровне 45 ЕД/л.

  • Адекватная сердечная функция определяется как:

• Отсутствие в анамнезе врожденного синдрома удлиненного корригированного интервала QT (QTc), застойной сердечной недостаточности III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильной стенокардии, серьезных сердечных аритмий или
• Фракция укорочения >= 27%, или
• Фракция выброса >= 50%, или

• Скорректированный интервал QT по Фридериции (QTcF) <480 мс на электрокардиограмме. Пациентам с удлинением интервала QTc 1-й степени (450-480 мсек) на момент включения в исследование следует по возможности устранить причины удлинения интервала QTc (например, электролиты, лекарства).

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)
  • Гемоглобин >= 8,0 г/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
  • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие, если они НЕ получают антиретровирусные препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, CYP2D6 и/или MRP2. транспортный белок.
  • Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие.
  • Должны быть соблюдены все институциональные требования, требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Национального института рака (NCI) в отношении исследований на людях.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие системную терапию по поводу остеосаркомы или предшествующий онкологический диагноз.
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему.
• Пациенты с центральными кавитационными поражениями легких, прорастающими или покрывающими любые крупные кровеносные сосуды в легких.
• Пациенты, которые не могут глотать таблетки. Таблетки нельзя измельчать или жевать.
• Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, включая активные расстройства, связанные с высоким риском перфорации или образования свищей. В частности, отсутствие клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости, внутрибрюшного абсцесса или свища в течение 6 месяцев до включения в исследование, отсутствие кровохарканья или других признаков легочного кровотечения в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Больные с активным кровотечением или геморрагическим диатезом. Отсутствие клинически значимой гематурии, кровавой рвоты или кровохарканья или других значительных кровотечений в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты с некомпенсированным или симптоматическим гипотиреозом. Пациенты с гипотиреозом, контролируемым заместительным гормоном щитовидной железы, имеют право на участие.
• Пациенты с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
• Пациенты, у которых была резекция первичной опухоли или предпринята попытка радикальной резекции метастазов до включения в исследование.
• Пациенты, перенесшие другие серьезные хирургические вмешательства (например, лапаротомию) в течение 14 дней до включения в исследование. Разрешены торакоскопические процедуры в диагностических целях (биопсия узла в легком) и центральный доступ, например установка катетера.
• Пациенты с тяжелыми или незаживающими ранами или переломами костей в анамнезе (патологический перелом первичной опухоли не считается исключением).
• Пациенты с любыми медицинскими или хирургическими заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию кабозантиниба в желудочно-кишечном тракте.
• Пациенты с ранее выявленной аллергией или повышенной чувствительностью к компонентам изучаемых лечебных составов.
• Пациенты, которые получают любой другой исследуемый агент, не указанный в этом протоколе, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
• Пациенты получали фермент-индуцирующие противосудорожные препараты в течение 14 дней до включения в исследование.
• Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе (> 95-го процентиля по возрасту, росту и полу для пациентов < 18 лет и > 140/90 мм рт.ст. для пациентов >= 18 лет, нуждающихся в лекарствах для контроля артериального давления.
• Пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc.
• Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию пероральными препаратами кумарина (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабан или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель). Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низкие дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ). Антикоагулянтная терапия с использованием терапевтических доз НМГ и прямых ингибиторов фактора Ха ривароксабана или апиксабана разрешена для субъектов, получающих стабильную дозу в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было осложнений от тромбоэмболических осложнений или антикоагулянтной терапии. режим.
• Пациентки женского пола, которые беременны после того, как плод токсичность и тератогенные эффекты были отмечены для некоторых из исследуемых препаратов. Тест на беременность требуется для пациенток детородного возраста.
• Кормящие женщины, которые планируют кормить грудью своих детей.
• Сексуально активные пациентки репродуктивного возраста, не давшие согласия на использование эффективного метода контрацепции на время протокольной терапии.