Depressieve stemmingsverbetering door nicotinedosering 3 (DepMIND3)

Het doel van de depressieve MIND3-studie is om te bepalen of geblindeerde, placebogecontroleerde toediening van transdermale nicotine resulteert in significante cognitieve, klinische en functionele verbetering bij deelnemers met LLD. Het is al lang bekend dat neuronale nicotinereceptoren een cruciale rol spelen in de geheugenfunctie in preklinische onderzoeken, waarbij nicotine de aandacht, het leren en de geheugenfunctie verbetert. Dit kan met name relevant zijn bij LLD, dat wordt gekenmerkt door zowel affectieve symptomen als brede cognitieve stoornissen. Het gelijktijdig optreden van cognitieve stoornissen bij LLD is een klinisch relevant fenotype dat wordt gekenmerkt door significante invaliditeit en een slechte respons op antidepressiva. Cognitieve tekorten kunnen blijven bestaan, zelfs met een succesvolle behandeling met antidepressiva, en verhogen het risico op terugval van depressie. Ondanks het klinische belang van cognitieve tekorten bij LLD, zijn er geen gevestigde behandelingen die specifiek gericht zijn op cognitie in deze populatie. Het ontbreken van duidelijke farmacologische doelen en therapieën gericht op het verbeteren van cognitieve tekorten bij depressie is een aanzienlijk tekort aan de huidige therapieën.

We stellen voor dat modulatie van het cognitieve controlenetwerk door stimulatie van nicotine-acetylcholinereceptoren in het cholinerge systeem zowel de stemming als de cognitie bij depressieve ouderen zal verbeteren. De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie die gedurende een periode van 3 jaar 80 deelnemers zal inschrijven. Deelnemers worden gerandomiseerd (2:1) om ofwel actieve transdermale nicotine (TDN)-pleisters of bijpassende placebo-pleisters te krijgen. Deelnemers zullen gedurende 12 weken dagelijks pleisters aanbrengen, gevolgd door een afbouwperiode van 3 weken.

De doelstellingen van deze geblindeerde studie zijn: 1) de betrokkenheid van het doelwit valideren en bepalen of verandering in hersenactivatie bij een emotionele Stroop-taak verband houdt met verbetering van de ernst van de depressie en cognitieve prestaties; en 2) de specificiteit van de effecten van TDN bepalen door te onderzoeken of veranderingen in het standaardmodusnetwerk (DMN) of andere regio's optreden met TDN en zo ja, zijn deze gerelateerd aan verandering in klinische maatregelen.

DOEL 1: Onderzoek hoe veranderingen in het neurale circuit van TDN depressieve symptomen beïnvloeden in een geblindeerde RCT.

Hyp 1A: Vergeleken met placebo zal TDN-toediening de Stroop BOLD-respons op functionele Magnetic Resonance Imaging aanzienlijk verminderen. Deze verandering zal worden geassocieerd met een vermindering van de ernst van de depressie door de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).

Hyp 1B: Verandering in de Stroop BOLD-respons van andere hersengebieden met TDN-toediening, met name de DMN, zal niet significant worden geassocieerd met verandering in de ernst van de depressie.

Hyp 1C: Vergeleken met placebo zal TDN de ernst van de depressie verbeteren, gemeten door MADRS (primaire klinische uitkomst), apathie en herkauwen verminderen, gemeten door zelfrapportage, en negatief zelfreferentieel denken verminderen, gemeten door de Trait Adjectives Task (secundaire uitkomsten).

DOEL 2: Onderzoeken hoe de circuitveranderingen van TDN CCN-gemedieerde cognitieve prestaties beïnvloeden.

Hyp 2A: Vermindering van de Stroop BOLD-respons zal worden geassocieerd met verbetering van de aandacht, het werkgeheugen en de prestaties van het episodisch geheugen. Veranderingen in de Stroop BOLD-respons van andere regio's, met name de DMN, worden niet geassocieerd met verandering in taakuitvoering.

Hyp 2B: In vergelijking met placebo verbetert nicotine de prestaties op aandachtstaken, werkgeheugen en episodisch geheugen (secundaire uitkomsten).