Deprimert humørforbedring gjennom nikotindosering 3 (DepMIND3)

Formålet med Depressed MIND3-studien er å avgjøre om blindet, placebokontrollert administrering av transdermal nikotin resulterer i betydelig kognitiv, klinisk og funksjonell forbedring hos deltakere med LLD. Nevronale nikotinreseptorer har lenge vært kjent for å spille en kritisk rolle i hukommelsesfunksjon i prekliniske studier, med nikotin som forbedrer oppmerksomhet, læring og hukommelsesfunksjon. Dette kan være spesielt aktuelt ved LLD, som er preget både av affektive symptomer og brede kognitive mangler. Samtidig forekomst av kognitive defekter ved LLD er en klinisk relevant fenotype preget av betydelig funksjonshemming og dårlig antidepressiv respons. Kognitive underskudd kan vedvare selv med vellykket antidepressiv behandling og øke risikoen for tilbakefall av depresjon. Til tross for den kliniske betydningen av kognitive mangler ved LLD, er det ingen etablerte behandlinger som spesifikt retter seg mot kognisjon i denne populasjonen. Mangelen på klare farmakologiske mål og terapier som tar sikte på å forbedre kognitive underskudd ved depresjon er en betydelig mangel i dagens terapi.

Vi foreslår at modulering av det kognitive kontrollnettverket ved stimulering av nikotiniske acetylkolinreseptorer i det kolinerge systemet vil forbedre både humør og kognisjon hos deprimerte eldre. Studien er en randomisert dobbeltblind placebokontrollstudie som vil melde 80 deltakere over en 3-års periode. Deltakerne vil bli randomisert (2:1) til å motta enten aktive transdermale nikotinplaster (TDN) eller matchende placeboplastre. Deltakerne vil bruke plaster daglig i 12 uker, etterfulgt av en 3-ukers nedtrappingsperiode.

Målet med denne blindede studien er å: 1) validere målengasjement og bestemme om endring i hjerneaktivering til en emosjonell Stroop-oppgave er relatert til forbedring i alvorlighetsgraden av depresjonen og kognitiv ytelse; og 2) bestemme spesifisiteten til TDNs effekter ved å undersøke om endringer i standardmodusnettverket (DMN) eller andre regioner skjer med TDN, og i så fall er de relatert til endringer i kliniske mål.

MÅL 1: Undersøk hvordan TDNs nevrale kretsendringer påvirker depressive symptomer i en blindet RCT.

Hyp 1A: Sammenlignet med placebo vil TDN-administrasjon redusere Stroop BOLD-responsen betydelig på funksjonell magnetisk resonansavbildning. Denne endringen vil være assosiert med reduksjon i alvorlighetsgraden av depresjon ved Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).

Hyp 1B: Endring i Stroop BOLD-responsen til andre hjerneregioner med TDN-administrasjon, spesielt DMN, vil ikke være signifikant assosiert med endring i alvorlighetsgraden av depresjonen.

Hyp 1C: Sammenlignet med placebo vil TDN forbedre alvorlighetsgraden av depresjon målt ved MADRS (primært klinisk utfall), redusere apati og drøvtygging målt ved selvrapportering, og redusere negativ selvreferensiell tenkning målt ved Trait Adjectives Task (sekundære utfall).

MÅL 2: Undersøk hvordan TDNs kretsendringer påvirker CCN-mediert kognitiv ytelse.

Hyp 2A: Reduksjon i Stroop BOLD-responsen vil være assosiert med forbedring i oppmerksomhet, arbeidsminne og episodisk minneytelse. Endring i Stroop BOLD-responsen i andre regioner, spesielt DMN, vil ikke være assosiert med endring i oppgaveytelse.

Hyp 2B: Sammenlignet med placebo vil nikotin forbedre ytelsen på oppgaver som oppmerksomhet, arbeidsminne og episodisk hukommelse (sekundære utfall).