Melhora do humor deprimido por meio da dosagem de nicotina 3 (DepMIND3)

O objetivo do estudo Depressed MIND3 é determinar se a administração cega e controlada por placebo de nicotina transdérmica resulta em melhora cognitiva, clínica e funcional significativa em participantes com LLD. Há muito se sabe que os receptores nicotínicos neuronais desempenham um papel crítico na função da memória em estudos pré-clínicos, com a nicotina melhorando a atenção, o aprendizado e a função da memória. Isso pode ser particularmente relevante na LLD, que se caracteriza tanto por sintomas afetivos quanto por amplos déficits cognitivos. A co-ocorrência de déficits cognitivos em LLD é um fenótipo clinicamente relevante caracterizado por incapacidade significativa e resposta antidepressiva pobre. Déficits cognitivos podem persistir mesmo com tratamento antidepressivo bem-sucedido e aumentar o risco de recaída da depressão. Apesar da importância clínica dos déficits cognitivos na LLD, não há tratamentos estabelecidos que visem especificamente a cognição nessa população. A falta de alvos farmacológicos claros e terapias destinadas a melhorar os déficits cognitivos na depressão é uma deficiência substancial na terapêutica atual.

Propomos que a modulação da rede de controle cognitivo pela estimulação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do sistema colinérgico melhorará o humor e a cognição em idosos deprimidos. O estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluirá 80 participantes durante um período de 3 anos. Os participantes serão randomizados (2:1) para receber adesivos de nicotina transdérmica ativa (TDN) ou adesivos de placebo correspondentes. Os participantes aplicarão adesivos diariamente por 12 semanas, seguidos por um período de redução gradual de 3 semanas.

Os objetivos deste estudo cego são: 1) validar o envolvimento do alvo e determinar se a mudança na ativação cerebral para uma tarefa Stroop emocional está relacionada à melhora na gravidade da depressão e no desempenho cognitivo; e 2) determinar a especificidade dos efeitos do NDT examinando se as alterações na rede de modo padrão (DMN) ou outras regiões ocorrem com o NDT e, em caso afirmativo, estão relacionadas a alterações nas medidas clínicas.

OBJETIVO 1: Examinar como as mudanças no circuito neural do TDN afetam os sintomas depressivos em um RCT cego.

Hyp 1A: Em comparação com o placebo, a administração de NDT reduzirá significativamente a resposta Stroop BOLD na ressonância magnética funcional. Essa alteração será associada à redução da gravidade da depressão pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS).

Hipo 1B: A alteração na resposta Stroop BOLD de outras regiões do cérebro com a administração de NDT, especificamente o DMN, não será significativamente associada à alteração na gravidade da depressão.

Hyp 1C: Comparado com o placebo, o TDN melhorará a gravidade da depressão medida pelo MADRS (desfecho clínico primário), reduzirá a apatia e a ruminação medidas por autorrelato e reduzirá o pensamento autorreferencial negativo medido pela Tarefa de Adjetivos de Traço (resultados secundários).

AIM 2: Examinar como as mudanças no circuito do TDN afetam o desempenho cognitivo mediado pelo CCN.

Hyp 2A: A redução na resposta Stroop BOLD será associada à melhora na atenção, memória de trabalho e desempenho da memória episódica. A alteração na resposta Stroop BOLD de outras regiões, especificamente a DMN, não será associada à alteração no desempenho da tarefa.

Hip 2B: Em comparação com o placebo, a nicotina melhora o desempenho em tarefas de atenção, memória de trabalho e memória episódica (resultados secundários).