Onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van immunotherapie met Axitinib bij gevorderd verzamelkanaalcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Volledig begrijpen en bereid zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Man of vrouw met een leeftijd ≥ 18 jaar en <80 jaar.
3. Eerder systemische therapie hebben gekregen na eerdere metastasen voor carcinoom van het verzamelkanaal, histologisch bevestigde diagnose van inoperabel, recidiverend of gemetastaseerd carcinoom van het verzamelkanaal.
4. Minstens één meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als reprogressie is aangetoond.
5. ECOG PS 0 of 1.

6. Adequate functie van vitale organen:

   6.1 Beenmergfunctie (zonder transfusie van bloed of bloedproducten, zonder hematopoëtische stimulerende factor of andere medicatie om het aantal bloedcellen te verbeteren binnen 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel): Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l. Bloedplaatjes ≥ 100×109/l. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l. 6.2 Nierfunctie: Serumcreatinine ≤ 1,5×ULN 6.3 Leverfunctie: Totaal bilirubine in serum ≤1,5×ULN of totale bilirubinewaarden >1,5×ULN met direct bilirubine ≤ ULN. ASAT en ALAT ≤2,5 x ULN, ≤5 x ULN bij patiënten met levermetastasen.

   6.4 Endocriene functie: Normaal schildklierstimulerend hormoon, of abnormale TSH terwijl normale FT3 en FT4.

   6.5 Stollingsfunctie: International normalised ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN. Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen (bijv. heparine of warfarine) kunnen aan het onderzoek deelnemen met PT- of APTT-niveaus binnen de reikwijdte van de voorgestelde therapie en gecontroleerd tijdens de onderzoeksbehandeling.

   6.6 Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

7. Bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste behandelingsdosis een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen van wie de partners zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het hele onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

Uitsluitingscriteria: Uitsluitingscriteria: Patiënten met een van de volgende aandoeningen zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Eerder Anti-PD-1, PD-L1 of axitinib.
2. Heeft deelgenomen of doet momenteel mee aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of een follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
3. Een grote operatie heeft ondergaan (naar oordeel van de onderzoekers) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of niet is hersteld van een eerdere operatie.
4. Heeft een preparaat van traditionele Chinese geneeskunde of een Chinees patentgeneesmiddel met antikankerindicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Indien corticosteroïden (prednison >10 mg/dag of gelijkwaardig analoog) of andere immunosuppressiva nodig zijn binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. 6. Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte die geïnhaleerde prednison >10 mg/dag gebruiken, worden niet uitgesloten van het onderzoek.

7. Heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of heeft een langdurige behandeling met corticosteroïden nodig.

8. Hypothyreoïdie, hypoadrenalisme of hypopituïtarisme die alleen onder controle kunnen worden gebracht met hormoonsubstitutietherapie, diabetes type I, psoriasis of leucoderma die geen systematische behandeling vereisen.

9. Niet hersteld van de toxiciteit van eerdere antikankertherapie, d.w.z. niet hersteld tot baseline, graad 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, behalve alopecia) of volgens opname-/uitsluitingscriteria in het protocol. Onder rationele verwachting kunnen onomkeerbare toxiciteiten (bijvoorbeeld gehoorverlies) die niet verergeren door onderzoeksbehandelingen, in het onderzoek worden opgenomen.

10. Heeft een bijkomende maligniteit die binnen 5 jaar voorafgaand aan de randomisatie is verergerd of behandeling vereist (basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ zoals borstkanker, prostaatkanker zijn aanvaardbaar als ze potentieel curatieve therapie hebben ondergaan; Opmerkingen: Gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico [patiënten met stadium ≤ T2a, Gleason-score ≤ 6 en PSA < 10 ng/ml op het moment van diagnose (zoals gemeten) kunnen in dit onderzoek worden opgenomen als de proefpersoon heeft radicale therapie gekregen en heeft geen bewijs voor een biochemisch recidief (PROSTAAT-specifiek antigeen, PSA)].

11. Heeft een voorgeschiedenis van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of is metastasen van het CZS bevestigd door radiologisch onderzoek (MRI of CT) bij aanvang binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Er kunnen proefpersonen deelnemen die ten minste drie maanden stabiel waren na een eerdere operatie of RT voor hersen- of meningeale metastasen en die de systemische behandeling met corticosteroïden (prednison >10 mg/dag of gelijkwaardig analoog) gedurende ten minste vier weken hadden gestaakt. Proefpersonen mogen aan het onderzoek deelnemen als hun CZS-metastasen adequaat worden behandeld om te voldoen aan de eisen die zijn gespecificeerd in de inclusiecriteria, en hun neurologische symptomen herstellen tot graad 0-1 (CTCAE 5.0) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de inclusie (behalve voor resterende tekenen of symptomen geassocieerd met CZS-behandeling).

12. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg).

13. Aanwezigheid van de volgende cardiovasculaire voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: Myocardinfarct Instabiele angina pectoris Cardiale angioplastiek of stent Coronaire/perifere arterie bypass-transplantaat Graad III of IV congestief hartfalen volgens de New York Heart Association Cerebrovasculair accident of transient ischaemic aanval QT-interval (QTc) ≥ 480 msec gecorrigeerd met hartslag (formule van Bazett); 14. Heeft een actieve bloeding of een voorgeschiedenis van andere significante bloedingsepisodes binnen 30 dagen vóór randomisatie.

15. Heeft binnen 6 maanden vóór randomisatie een diepe veneuze trombose of longembolie gehad.

16. Arteriële trombose heeft binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie. 17. Heeft klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen, waaronder: malabsorptie, totale gastrectomie of een andere aandoening die de absorptie van oraal ingenomen medicatie zou kunnen beïnvloeden.

Actieve zweer onder behandeling in de afgelopen 6 maanden; Actieve gastro-intestinale bloedingen (bijv. hematemese, hematochezie of melena) in de afgelopen 3 maanden, en zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie.

Intraluminale metastatische laesie met vermoedelijke bloeding, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, gastro-intestinale perforatie of andere gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met een verhoogd risico op perforatie.

18. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige (niet-infectieuze) longontsteking/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn.

19. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (positief voor HIV-antilichamen), HBV- of HCV-infectie (Patiënten met positief HBsAg of negatief HBsAg, maar positief HBcAb zullen in het onderzoek worden opgenomen wanneer HBV-DNA werd getest in een centraal laboratorium en lager dan ULN. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie kunnen aan het onderzoek deelnemen als het resultaat van de HCV-RNA-test negatief was tijdens de screeningperiode.

20. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de randomisatie een levend virusvaccin ontvangen, waaronder (maar niet beperkt tot) de bof, rubella, mazelen, varicella/herpes zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guérin (BCG) en tyfus vaccin. Geïnactiveerde virusvaccins zijn toegestaan.

21. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties, waaronder (maar niet beperkt tot) antilichamen en TKI's.

22. Bekende geschiedenis van psychiatrische stoornissen of drugsmisbruik. 23. Heeft bewijs van onvoldoende wondgenezing. 24. Heeft momenteel (binnen 7 dagen na randomisatie) of verwachte behoefte aan behandelingsgeneesmiddelen een bekende sterke CYP3A4/5-remmer en CYP3A4/5-inductor gebruikt (waaronder, maar niet beperkt tot, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en St. John's wort) of de geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een pro-aritmisch potentieel hebben (waaronder, maar niet beperkt tot, terfenadine, kinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, probucol en benazapril, enz.).

25. Heeft een geschiedenis of actueel bewijsmateriaal over een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan de mening van onderzoekers.