Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii aksytynibem w zaawansowanym raku przewodu zbiorczego

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni rozumiem i wyrażam chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat i < 80 lat.
3. Pacjenci otrzymali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe po wcześniejszych przerzutach raka przewodu zbiorczego, z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nieresekcyjnego, nawrotowego lub przerzutowego raka przewodu zbiorczego.
4. Posiadanie co najmniej jednej mierzalnej choroby według RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniej napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano ich ponowną progresję.
5. ECOG PS 0 lub 1.

6. Prawidłowa funkcja ważnych narządów:

   6.1 Czynność szpiku kostnego (bez transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych, bez czynnika stymulującego układ krwiotwórczy lub innych leków poprawiających liczbę krwinek w ciągu 2 dni przed pierwszą dawką badanego leku): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l. Płytki krwi ≥ 100×109/l. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l. 6.2 Czynność nerek: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5×GGN 6.3 Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5×GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,5×GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN. AST i ALT ≤2,5 × GGN, ≤5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby.

   6.4 Funkcja endokrynologiczna: Prawidłowy hormon tyreotropowy lub nieprawidłowe TSH przy prawidłowym FT3 i FT4.

   6.5 Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5×ULN. W badaniu mogą brać udział pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe (np. heparynę lub warfarynę). z poziomami PT lub APTT w zakresie proponowanej terapii i monitorowane podczas leczenia objętego badaniem.

   6,6 Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

7. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
8. U kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leczniczej. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerzy są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia: Kryteria wykluczenia: Pacjenci cierpiący na którykolwiek z poniższych stanów nie zostaną włączeni do badania:

1. Wcześniejsze leczenie anty-PD-1, PD-L1 lub aksytynib.
2. Brał lub obecnie uczestniczy w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres kontrolny badania interwencyjnego.
3. Przeszedł poważną operację (w ocenie badaczy) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub nie powrócił do zdrowia po wcześniejszej operacji.
4. Posiada preparat tradycyjnej medycyny chińskiej lub chińskiej medycyny patentowej ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Wymaganie stosowania kortykosteroidów (prednizon >10 mg/dobę lub równoważny analog) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. 6. Z badania nie zostaną wykluczeni pacjenci bez aktywnej choroby autoimmunologicznej, stosujący prednizon wziewny w dawce >10 mg/dobę.

7. Miał w przeszłości przeszczep narządu lub wymagał długotrwałego leczenia kortykosteroidami.

8. Niedoczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy lub niedoczynność przysadki, którą można opanować jedynie hormonalną terapią zastępczą, cukrzycę typu I, łuszczycę lub leukodermę niewymagającą systematycznego leczenia.

9. Brak poprawy po toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, tj. brak powrotu do stanu wyjściowego, stopień 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, z wyjątkiem łysienia) lub zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia zawartymi w protokole. Zgodnie z racjonalnymi oczekiwaniami do badania można włączyć nieodwracalne objawy toksyczności (np. utratę słuchu), które nie ulegną pogorszeniu w wyniku leczenia objętego badaniem.

10. Ma dodatkowy nowotwór złośliwy, który uległ progresji lub wymagał leczenia w ciągu 5 lat przed randomizacją (dopuszczalny jest rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ, taki jak rak piersi, rak prostaty) jeśli przeszli terapię potencjalnie wyleczającą; Uwagi: Zlokalizowany rak prostaty niskiego ryzyka [pacjenci w stadium ≤ T2a, punktacja w skali Gleasona ≤ 6 i PSA < 10 ng/ml w chwili rozpoznania (jak zmierzono) mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli pacjent przeszedł radykalną terapię i nie ma dowodów na wznowę biochemiczną (antygen specyficzny dla PROSTATY, PSA)].

11. Czy w wywiadzie występowały aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do OUN zostały potwierdzone badaniem radiologicznym (MRI lub CT) na początku badania w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. W badaniu mogą brać udział pacjenci, którzy byli stabilni przez co najmniej 3 miesiące po wcześniejszej operacji lub RT z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych i którzy przerwali leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami (prednizon > 10 mg/dobę lub równoważny analog) przez co najmniej 4 tygodnie. Uczestnicy mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli ich przerzuty do OUN będą odpowiednio leczeni, aby spełnić wymagania określone w kryteriach włączenia, a ich objawy neurologiczne ustąpią do stopnia 0-1 (CTCAE 5.0) na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem (z wyjątkiem objawów resztkowych lub objawy związane z leczeniem OUN).

12. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg).

13. Występowanie następujących zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją: Zawał mięśnia sercowego Niestabilna dławica piersiowa Angioplastyka serca lub stentowanie Pomostowanie wieńcowe/pomostowanie tętnic obwodowych Zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia według New York Heart Association Udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny Odstęp QT (QTc) ≥ 480 ms skorygowane o częstość akcji serca (wzór Bazetta); 14. Czy pacjent ma aktywny krwotok lub inne istotne epizody krwotoku w wywiadzie w ciągu 30 dni przed randomizacją.

15. W ciągu 6 miesięcy przed randomizacją wystąpiła zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.

16. W ciągu 12 miesięcy przed randomizacją wystąpiła zakrzepica tętnicza. 17. Ma klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe (GI), w tym: zaburzenia wchłaniania, całkowite wycięcie żołądka lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie.

Aktywny wrzód leczony w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego (np. krwawe wymioty, hematochezja lub smoliste stolce) w ciągu ostatnich 3 miesięcy i bez dowodów ustąpienia udokumentowanych badaniem endoskopowym lub kolonoskopowym.

Zmiany przerzutowe w świetle jelita z podejrzeniem krwotoku, zapalnej choroby jelit, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, perforacji przewodu pokarmowego lub innych schorzeń przewodu pokarmowego związanych ze zwiększonym ryzykiem perforacji.

18. Czy ma w przeszłości lub obecnie (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc wymagającą sterydów.

19. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (pozytywny wynik na obecność przeciwciał HIV), zakażenia HBV lub HCV (pacjenci z dodatnim lub ujemnym HBsAg HBsAg, ale dodatnim HBcAb zostaną włączeni do badania, gdy DNA HBV zostanie zbadane w laboratorium centralnym i niżej) niż ULN. W badaniu mogą brać udział pacjenci, którzy przebyli zakażenie HCV, jeżeli w okresie przesiewowym wynik badania RNA HCV był ujemny).

20. W ciągu 30 dni przed randomizacją otrzymał szczepionkę zawierającą żywe wirusy, w tym między innymi: świnkę, różyczkę, odrę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacille Calmette-Guérin (BCG) i szczepionka na dur brzuszny. Dozwolone są szczepionki zawierające inaktywowane wirusy.

21. Miał w przeszłości reakcje nadwrażliwości, w tym (ale nie wyłącznie) przeciwciała i TKI.

22. Znana historia zaburzeń psychicznych lub nadużywania narkotyków. 23. Ma dowody na niewystarczające gojenie się ran. 24. Czy obecnie zażywa (w ciągu 7 dni od randomizacji) lub przewiduje potrzebę leczenia lekami, które są znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4/5 i induktorami CYP3A4/5 (w tym między innymi karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym) brzeczka) lub leki, o których wiadomo, że mają potencjał proarytmiczny (w tym między innymi terfenadyna, chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, sotalol, probukol i benazapril itp.).

25. Czy posiada historię lub aktualne dowody dotyczące jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w jego najlepszym interesie, w opinia śledczych.