Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Immuntherapie mit Axitinib bei fortgeschrittenem Sammelrohrkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Vollständiges Verständnis und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich im Alter ≥ 18 Jahre und <80 Jahre.
3. Vorherige systemische Therapie nach vorheriger Metastasierung eines Sammelrohrkarzinoms erhalten, histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen, rezidivierenden oder metastasierten Sammelrohrkarzinoms.
4. Mindestens eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn ein erneutes Fortschreiten nachgewiesen wurde.
5. ECOG PS 0 oder 1.

6. Angemessene Funktion lebenswichtiger Organe:

   6.1 Knochenmarksfunktion (ohne Transfusion von Blut oder Blutprodukten, ohne hämatopoetischen stimulierenden Faktor oder andere Medikamente zur Verbesserung der Blutzellzahl innerhalb von 2 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l. Blutplättchen ≥ 100×109/L. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l. 6.2 Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN 6.3 Leberfunktion:Serum-Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN oder Gesamtbilirubinspiegel >1,5×ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.

   6.4 Endokrine Funktion: Normales Schilddrüsen-stimulierendes Hormon oder abnormales TSH bei normalem FT3 und FT4.

   6.5 Gerinnungsfunktion: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie (z. B. Heparin oder Warfarin) erhalten, können an der Studie teilnehmen mit PT- oder APTT-Werten im Rahmen der vorgeschlagenen Therapie und während der Studienbehandlung überwacht.

   6.6 Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

7. Bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
8. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien: Ausschlusskriterien: Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Vorheriges Anti-PD-1, PD-L1 oder Axitinib.
2. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder nimmt derzeit daran teil, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder einen Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
3. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine größere Operation (nach Einschätzung der Prüfärzte) oder hat sich von einer früheren Operation nicht erholt.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Präparat der traditionellen chinesischen Medizin oder der chinesischen Patentmedizin mit Indikation zur Krebsbekämpfung erhalten.
5. Erfordernis von Kortikosteroiden (Prednison > 10 mg/Tag oder gleichwertiges Analogon) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. 6. Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung, die inhaliertes Prednison >10 mg/Tag verwenden, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

7. Hat in der Vergangenheit eine Organtransplantation oder eine erforderliche Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden.

8. Hypothyreose, Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus, die nur mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden können, Typ-I-Diabetes, Psoriasis oder Leukodermie, die keiner systematischen Behandlung bedürfen.

9. Keine Erholung von der Toxizität einer vorherigen Krebstherapie, d. h. keine Erholung auf den Ausgangswert, Grad 0–1 (NCI-CTCAE 5,0, außer Alopezie) oder gemäß Einschluss-/Ausschlusskriterien im Protokoll. Unter rationaler Erwartung können irreversible Toxizitäten (z. B. Hörverlust), die durch Studienbehandlungen nicht verschlimmert werden, in die Studie aufgenommen werden.

10. Hat eine zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung fortgeschritten ist oder eine Behandlung erfordert (Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ wie Brustkrebs, Prostatakrebs sind akzeptabel). wenn sie sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben; Anmerkungen: Lokalisierter Prostatakrebs mit geringem Risiko [ Patienten mit Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml zum Zeitpunkt der Diagnose (gemessen) können in diese Studie einbezogen werden, wenn die Der Proband hat eine radikale Therapie erhalten und es gibt keine Hinweise auf ein biochemisches Wiederauftreten (PROSTATA-spezifisches Antigen, PSA)].

11. Hat eine Vorgeschichte von Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) oder wurden ZNS-Metastasen durch eine radiologische Untersuchung (MRT oder CT) zu Studienbeginn innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt? Es können Probanden teilnehmen, die nach einer vorherigen Operation oder RT wegen Hirn- oder Meningealmetastasen mindestens 3 Monate lang stabil waren und die systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (Prednison > 10 mg/Tag oder gleichwertiges Analogon) für mindestens 4 Wochen abgebrochen haben. Probanden können an der Studie teilnehmen, wenn ihre ZNS-Metastasen ausreichend behandelt werden, um die in den Einschlusskriterien festgelegten Anforderungen zu erfüllen, und ihre neurologischen Symptome sich vor der Aufnahme mindestens 2 Wochen lang auf Grad 0-1 (CTCAE 5,0) erholen (mit Ausnahme von Restsymptomen). oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung).

12. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg).

13. Vorliegen der folgenden kardiovaskulären Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung: Myokardinfarkt Instabile Angina pectoris Kardiale Angioplastie oder Stent Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß New York Heart Association Zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall QT-Intervall (QTc) ≥ 480 ms, korrigiert mit der Herzfrequenz (Bazett-Formel); 14. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung eine aktive Blutung oder andere signifikante Blutungsepisoden in der Vorgeschichte.

15. Hat innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.

16. Hat innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung eine arterielle Thrombose. 17. Hat klinisch signifikante gastrointestinale (GI) Anomalien, einschließlich: Malabsorption, vollständige Gastrektomie oder jede andere Erkrankung, die die Absorption oral eingenommener Medikamente beeinträchtigen könnte.

Aktives Geschwür in Behandlung in den letzten 6 Monaten; Aktive gastrointestinale Blutungen (z. B. Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna) in den letzten 3 Monaten und ohne Anzeichen einer durch Endoskopie oder Koloskopie dokumentierten Besserung.

Intraluminale metastatische Läsion mit Verdacht auf Blutung, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, gastrointestinale Perforation oder andere gastrointestinale Erkrankungen, die mit einem erhöhten Perforationsrisiko verbunden sind.

18. Hat eine Vorgeschichte oder eine aktuelle (nicht infektiöse) Lungenentzündung/interstitielle Lungenerkrankung, die Steroide erforderte.

19. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (HIV-Antikörper positiv), einer HBV- oder HCV-Infektion (Patienten mit positivem HBsAg oder negativem HBsAg, aber positivem HBcAb werden in die Studie aufgenommen, wenn HBV-DNA im Zentrallabor getestet wurde und niedriger). als ULN. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte können an der Studie teilnehmen, wenn das Ergebnis des HCV-RNA-Tests während des Screening-Zeitraums negativ war.

20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendvirusimpfstoff erhalten, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Mumps, Röteln, Masern, Varizellen/Herpes Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacille Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Inaktivierte Virusimpfstoffe sind erlaubt.

21. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Antikörpern und TKIs.

22. Bekannte psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte. 23. Es liegen Hinweise auf eine unzureichende Wundheilung vor. 24. Aktueller Gebrauch (innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung) oder voraussichtlicher Bedarf an Behandlungsmedikamenten, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Inhibitoren und CYP3A4/5-Induktoren sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und St. John's). Würze) oder die Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie ein proarrhythmisches Potenzial haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Terfenadin, Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Sotalol, Probucol und Benazapril usw.).

25. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Beweise zu einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden ist, an dem er teilnehmen möchte die Meinung der Ermittler.