Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia con axitinib nel carcinoma avanzato dei dotti collettori

Criterio di inclusione:

1. Comprendere pienamente ed essere disposto a fornire il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina con età ≥ 18 anni e <80 anni.
3. Hanno ricevuto una precedente terapia sistemica dopo precedenti metastasi per carcinoma del dotto collettore, diagnosi confermata istologicamente di carcinoma del dotto collettore non resecabile, ricorrente o metastatico.
4. Avere almeno una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata una regressione.
5. ECOG PS 0 o 1.

6. Funzione adeguata degli organi vitali:

   6.1 Funzionalità del midollo osseo (senza trasfusione di sangue o emoderivati, senza fattore stimolante l'ematopoietico o altro farmaco per migliorare la conta delle cellule del sangue entro 2 giorni prima della prima dose del farmaco in studio): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L. Piastrine ≥ 100×109/L. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l. 6.2 Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN 6.3 Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN o livelli di bilirubina totale >1,5×ULN con bilirubina diretta ≤ ULN. AST e ALT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN nei pazienti con metastasi epatiche.

   6.4 Funzione endocrina: ormone stimolante la tiroide normale o TSH anormale mentre FT3 e FT4 normali.

   6.5 Funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN. I soggetti che ricevono terapia anticoagulante (ad es. eparina o warfarin) possono partecipare allo studio con livelli di PT o APTT nell'ambito della terapia proposta e monitorati durante il trattamento in studio.

   6.6 Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

7. Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio.
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione: Criteri di esclusione: i pazienti con una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. Precedente Anti-PD-1, PD-L1 o axitinib.
2. Ha partecipato o sta attualmente partecipando a uno studio clinico con un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, a meno che non sia stato effettuato uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o un periodo di follow-up di uno studio interventistico.
3. Ha subito un intervento chirurgico importante (a giudizio degli sperimentatori) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o non si è ripreso da un precedente intervento chirurgico.
4. Ha ricevuto una preparazione di medicina tradizionale cinese o medicina brevettata cinese con indicazione antitumorale nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.
5. Richiedere corticosteroidi (Prednisone >10 mg/giorno o analogo equivalente) o altri agenti immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. 6. I pazienti senza malattia autoimmune attiva che utilizzano prednisone per via inalatoria >10 mg/giorno non saranno esclusi dallo studio.

7. Ha una storia di trapianto di organi o ha richiesto un trattamento a lungo termine con corticosteroidi.

8. Ipotiroidismo, iposurrenalismo o ipopituitarismo che possono essere controllati solo con la terapia ormonale sostitutiva, diabete di tipo I, psoriasi o leucodermia che non richiedono un trattamento sistematico.

9. Non recuperato dalla tossicità di una precedente terapia antitumorale, ovvero non recuperato al basale, Grado 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, eccetto alopecia) o secondo i criteri di inclusione/esclusione nel protocollo. In base alle aspettative razionali, è possibile arruolare nello studio tossicità irreversibili (ad esempio, perdita dell'udito) che non saranno peggiorate dai trattamenti in studio.

10. Presenta un'ulteriore neoplasia maligna che è progredita o ha richiesto un trattamento entro 5 anni prima della randomizzazione (carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ come cancro al seno, cancro alla prostata sono accettabili se sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa；Osservazioni: cancro alla prostata localizzato a basso rischio [pazienti con stadio ≤ T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL al momento della diagnosi (come misurato) possono essere inclusi in questo studio se il il soggetto ha ricevuto una terapia radicale e non ha evidenza di recidiva biochimica (antigene specifico della PROSTATA, PSA)].

11. Anamnesi di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi al sistema nervoso centrale confermate da esame radiologico (MRI o TC) al basale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Possono partecipare soggetti che erano rimasti stabili per almeno 3 mesi dopo un precedente intervento chirurgico o RT per metastasi cerebrali o meningee e avevano interrotto il trattamento sistemico con corticosteroidi (Prednisone >10 mg/giorno o analogo equivalente) per almeno 4 settimane. I soggetti possono partecipare allo studio se le loro metastasi al sistema nervoso centrale sono adeguatamente trattate per soddisfare i requisiti specificati nei criteri di inclusione e i loro sintomi neurologici recuperano al grado 0-1 (CTCAE 5.0) per almeno 2 settimane prima dell'inclusione (ad eccezione dei segni residui o sintomi associati al trattamento del sistema nervoso centrale).

12. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg).

13.Presenza dei seguenti eventi cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: Infarto miocardico Angina pectoris instabile Angioplastica cardiaca o stent Bypass coronarico/periferico Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la New York Heart Association Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio Intervallo QT (QTc) ≥ 480 msec corretto con la frequenza cardiaca (formula di Bazett); 14. Presenta un'emorragia attiva o una storia di altri episodi emorragici significativi nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.

15.Presenta trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

16.Presenta trombosi arteriosa nei 12 mesi precedenti la randomizzazione. 17. Presenta anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative tra cui: malassorbimento, gastrectomia totale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento dei farmaci assunti per via orale.

Ulcera attiva in trattamento negli ultimi 6 mesi; Sanguinamento gastrointestinale attivo (ad es. ematemesi, ematochezia o melena) negli ultimi 3 mesi e senza evidenza di risoluzione documentata mediante endoscopia o colonscopia.

Lesione metastatica intraluminale con sospetta emorragia, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, perforazione gastrointestinale o altre condizioni gastrointestinali associate ad aumentato rischio di perforazione.

18. Ha una storia o una attuale polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi.

19. Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo), infezione da HBV o HCV (i pazienti con HBsAg positivo o HBsAg negativo, ma HBcAb positivo verranno arruolati nello studio quando l'HBV DNA sarà stato testato nel laboratorio centrale e inferiore) rispetto all'ULN. I pazienti con una storia di infezione da HCV possono partecipare allo studio se il risultato del test dell'HCV RNA è negativo durante il periodo di screening).

20. Ha ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima della randomizzazione, inclusi (ma non limitati a) parotite, rosolia, morbillo, varicella/herpes zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacille Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. Sono ammessi vaccini con virus inattivato.

21. Ha una storia di reazioni di ipersensibilità, inclusi (ma non limitati a) anticorpi e TKI.

22. Storia nota di disturbi psichiatrici o abuso di droghe. 23. Presenta evidenza di guarigione inadeguata della ferita. 24. Ha l'uso attuale (entro 7 giorni dalla randomizzazione) o la prevista necessità di trattamento con farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A4/5 e induttori del CYP3A4/5 (inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e farmaci St. John's mosto) o farmaci noti per il loro potenziale proaritmico (inclusi, ma non limitati a, terfenadina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucolo e benazapril, ecc.).

25. Ha una storia o prove attuali su qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, a il parere degli inquirenti.