Estudo para avaliar a eficácia e segurança da imunoterapia com axitinibe no carcinoma do ducto coletor avançado

Critério de inclusão:

1. Compreender totalmente e estar disposto a fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos e <80 anos.
3. Receberam terapia sistêmica anterior após metástase anterior para carcinoma do ducto coletor, diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma do ducto coletor irressecável, recorrente ou metastático.
4. Ter pelo menos uma doença mensurável por RECIST 1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a reprogressão tiver sido demonstrada.
5. ECOG PS 0 ou 1.

6. Função adequada dos órgãos vitais:

   6.1 Função da medula óssea (sem transfusão de sangue ou hemoderivados, sem fator estimulador hematopoiético ou outro medicamento para melhorar a contagem de células sanguíneas nos 2 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L. Plaquetas ≥ 100×109/L. Hemoglobina ≥ 9,0g/dL ou ≥ 5,6mmol/L. 6.2 Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN 6.3 Função hepática:Bilirrubina total sérica ≤1,5×ULN ou níveis de bilirrubina total >1,5×ULN com bilirrubina direta ≤ LSN. AST e ALT ≤2,5 × LSN, ≤5×ULN em pacientes com metástase hepática.

   6.4 Função endócrina: Hormônio estimulante da tireoide normal ou TSH anormal enquanto T3 e T4L normais.

   6.5 Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5×ULN. Indivíduos recebendo terapia anticoagulante (por exemplo, heparina ou varfarina) podem participar do estudo com níveis de PT ou APTT no âmbito da terapia proposta e monitorados durante o tratamento do estudo.

   6.6 Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

7. Estar disposto e ser capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose de tratamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros têm potencial para engravidar devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o estudo e por 180 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critérios de exclusão: Critérios de exclusão: Pacientes com qualquer uma das seguintes condições não serão incluídos no estudo:

1. Anterior Anti-PD-1, PD-L1 ou axitinib.
2. Participou ou está participando atualmente de um ensaio clínico de agente investigacional nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou um período de acompanhamento do estudo intervencionista.
3. Foi submetido a uma grande cirurgia (julgada pelos investigadores) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou não se recuperou de uma cirurgia anterior.
4. Tem medicina tradicional chinesa ou preparação de medicamento patenteado chinês com indicação anticancerígena nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
5. Requer corticosteróides (Prednisona >10 mg/dia ou análogo equivalente) ou outros agentes imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. 6. Pacientes sem doença autoimune ativa em uso de prednisona inalada >10 mg/dia não serão excluídos do estudo.

7. Tem histórico de transplante de órgãos ou necessitou de tratamento de longo prazo com corticosteróides.

8. Hipotireoidismo, hipoadrenalismo ou hipopituitarismo que só podem ser controlados com terapia de reposição hormonal, diabetes tipo I, psoríase ou leucoderma que não requerem tratamento sistemático.

9. Não recuperado da toxicidade da terapia anticâncer anterior, ou seja, não recuperado até o valor basal, Grau 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, exceto alopecia) ou de acordo com os critérios de inclusão/exclusão no protocolo. Sob expectativa racional, toxicidades irreversíveis (por exemplo, perda auditiva) que não serão agravadas pelos tratamentos do estudo podem ser incluídas no estudo.

10.Tem uma doença maligna adicional que progrediu ou exigiu tratamento dentro de 5 anos antes da randomização (carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ, como câncer de mama, câncer de próstata são aceitáveis se foram submetidos a terapia potencialmente curativa；Observações: Câncer de próstata localizado de baixo risco [pacientes com estágio ≤ T2a, pontuação de Gleason ≤ 6 e PSA < 10ng/mL no momento do diagnóstico (conforme medido) podem ser incluídos neste estudo se o o sujeito recebeu terapia radical e não tem evidência de recorrência bioquímica (antígeno específico da PRÓSTATA, PSA)].

11. Tem histórico de metástase ativa no sistema nervoso central (SNC) ou metástase no SNC confirmada por exame radiológico (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) no início do estudo dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Podem participar indivíduos que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 3 meses após cirurgia anterior ou RT para metástases cerebrais ou meníngeas e descontinuaram o tratamento sistêmico com corticosteroides (Prednisona >10 mg/dia ou análogo equivalente) por pelo menos 4 semanas. Os indivíduos podem participar do estudo se suas metástases no SNC forem tratadas adequadamente para atender aos requisitos especificados nos critérios de inclusão, e seus sintomas neurológicos se recuperarem para grau 0-1 (CTCAE 5.0) por pelo menos 2 semanas antes da inclusão (exceto para sinais residuais ou sintomas associados ao tratamento do SNC).

12. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90mmHg).

13. Presença dos seguintes eventos cardiovasculares nos 6 meses anteriores à randomização: Infarto do miocárdio Angina de peito instável Angioplastia cardíaca ou stent Enxerto de revascularização do miocárdio / artéria periférica Insuficiência cardíaca congestiva de grau III ou IV de acordo com a New York Heart Association Acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório Intervalo QT (QTc) ≥ 480 mseg corrigido com frequência cardíaca (fórmula de Bazett); 14. Tem hemorragia ativa ou história de outros episódios hemorrágicos significativos nos 30 dias anteriores à randomização.

15.Tem trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à randomização.

16. Tem trombose arterial nos 12 meses anteriores à randomização. 17. Apresenta anormalidades gastrointestinais (GI) clinicamente significativas, incluindo: má absorção, gastrectomia total ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de medicamentos tomados por via oral.

Úlcera ativa em tratamento nos últimos 6 meses; Sangramento gastrointestinal ativo (por exemplo, hematêmese, hematoquezia ou melena) nos últimos 3 meses e sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia.

Lesão metastática intraluminal com suspeita de hemorragia, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, perfuração gastrointestinal ou outras condições gastrointestinais associadas a risco aumentado de perfuração.

18.Tem histórico ou doença pulmonar intersticial/pneumonia atual (não infecciosa) que exigiu esteróides.

19.Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpo HIV positivo), infecção por HBV ou HCV (pacientes com HBsAg positivo ou HBsAg negativo, mas HBcAb positivo serão inscritos no estudo quando o DNA do HBV for testado no laboratório central e inferior do que ULN. Pacientes com histórico de infecção por HCV podem participar do estudo se o resultado do teste de RNA do HCV for negativo durante o período de triagem).

20. Recebeu uma vacina de vírus vivo 30 dias antes da randomização, incluindo (mas não limitado a) caxumba, rubéola, sarampo, varicela/herpes zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacilo Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas de vírus inativados são permitidas.

21. Tem histórico de reação de hipersensibilidade, incluindo (mas não limitado a) anticorpos e TKIs.

22.Histórico conhecido de transtornos psiquiátricos ou abuso de drogas. 23. Apresenta evidências de cicatrização inadequada de feridas. 24. Tem uso atual (dentro de 7 dias após a randomização) ou necessidade prevista de medicamentos de tratamento que são conhecidos como inibidores fortes do CYP3A4/5 e indutores do CYP3A4/5 (incluindo, mas não se limitando a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e St. John's mosto) ou os medicamentos que são conhecidos com potencial pró-arrítmico (incluindo, mas não limitado a, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol e benazapril, etc.).

25.Tem histórico ou evidência atual sobre qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo, ou não é do melhor interesse do sujeito participar, em a opinião dos investigadores.