Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con axitinib en el carcinoma avanzado del conducto colector

Criterios de inclusión:

1. Comprender completamente y estar dispuesto a brindar consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer con edad ≥ 18 años y <80 años.
3. Haber recibido terapia sistémica previa después de metástasis previas de carcinoma del conducto colector, diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma del conducto colector irresecable, recurrente o metastásico.
4. Tener al menos una enfermedad mensurable según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado una nueva progresión.
5. ECOG PS 0 o 1.

6. Función adecuada de órganos vitales:

   6.1 Función de la médula ósea (sin transfusión de sangre o productos sanguíneos, sin factor estimulante hematopoyético u otro medicamento para mejorar el recuento de células sanguíneas en los 2 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L. Plaquetas ≥ 100×109/L. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L. 6.2 Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN 6.3 Función hepática: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN o niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN con bilirrubina directa ≤ LSN. AST y ALT ≤2,5 × LSN, ≤5 × LSN en aquellos con metástasis hepática.

   6.4 Función endocrina: hormona estimulante de la tiroides normal o TSH anormal mientras que FT3 y FT4 son normales.

   6.5 Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante (p. ej., heparina o warfarina) pueden participar en el estudio. con niveles de PT o APTT dentro del alcance de la terapia propuesta y monitoreados durante el tratamiento del estudio.

   6.6 Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

7. Estar dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas son en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión: Criterio de exclusión: Los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones no se incluirán en el estudio:

1. Anti-PD-1, PD-L1 o axitinib previo.
2. Ha participado o está participando actualmente en un ensayo de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o un período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Se sometió a una cirugía mayor (a juicio de los investigadores) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o no se recuperó de una cirugía anterior.
4. Tiene medicina tradicional china o preparación de medicina patentada china con indicación anticancerígena dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Requerir corticosteroides (prednisona> 10 mg / día o análogo equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. 6. Los pacientes sin enfermedad autoinmune activa que utilicen prednisona inhalada> 10 mg/día no serán excluidos del estudio.

7. Tiene antecedentes de trasplante de órganos o requirió tratamiento a largo plazo con corticosteroides.

8. Hipotiroidismo, hipoadrenalismo o hipopituitarismo que pueden controlarse únicamente con terapia de reemplazo hormonal, diabetes tipo I, psoriasis o leucodermia que no requieren tratamiento sistemático.

9. No recuperado de la toxicidad de una terapia anticancerígena previa, es decir, no recuperado al valor inicial, Grado 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, excepto alopecia) o según los criterios de inclusión/exclusión del protocolo. Bajo una expectativa racional, se pueden inscribir en el estudio toxicidades irreversibles (p. ej., pérdida de audición) que no empeorarán con los tratamientos del estudio.

10. Tiene una neoplasia maligna adicional que ha progresado o ha requerido tratamiento dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización (carcinoma de piel de células basales, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ como cáncer de mama, cáncer de próstata son aceptables si se han sometido a una terapia potencialmente curativa; Observaciones: El cáncer de próstata localizado de bajo riesgo [pacientes con estadio ≤ T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA <10 ng/mL en el momento del diagnóstico (según la medición) se pueden incluir en este estudio si el el sujeto ha recibido terapia radical y no tiene evidencia de recurrencia bioquímica (antígeno específico de la PRÓSTATA, PSA)].

11.Tiene antecedentes de metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o metástasis en el SNC ha sido confirmada mediante examen radiológico (MRI o CT) al inicio del estudio dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Pueden participar sujetos que hayan estado estables al menos durante 3 meses después de una cirugía previa o RT por metástasis cerebral o meníngea y hayan interrumpido el tratamiento sistémico con corticosteroides (prednisona >10 mg/día o análogo equivalente) durante al menos 4 semanas. Los sujetos pueden participar en el estudio si sus metástasis en el SNC se tratan adecuadamente para cumplir con los requisitos especificados en los criterios de inclusión y sus síntomas neurológicos se recuperan al grado 0-1 (CTCAE 5.0) durante al menos 2 semanas antes de la inclusión (excepto signos residuales). o síntomas asociados con el tratamiento del SNC).

12. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg).

13. Presencia de los siguientes eventos cardiovasculares en los 6 meses anteriores a la aleatorización: Infarto de miocardio Angina de pecho inestable Angioplastia cardíaca o stent Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según la New York Heart Association Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio Intervalo QT (QTc) ≥ 480 ms corregido con frecuencia cardíaca (fórmula de Bazett); 14. Tiene hemorragia activa o antecedentes de otros episodios de hemorragia importantes dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.

15. Tiene trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la aleatorización.

16. Tiene trombosis arterial en los 12 meses anteriores a la aleatorización. 17. Tiene anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que incluyen: malabsorción, gastrectomía total o cualquier otra afección que pueda afectar la absorción de medicamentos tomados por vía oral.

Úlcera activa en tratamiento en los últimos 6 meses; Sangrado gastrointestinal activo (p. ej., hematemesis, hematoquezia o melena) en los últimos 3 meses, y sin evidencia de resolución documentada mediante endoscopia o colonoscopia.

Lesión metastásica intraluminal con sospecha de hemorragia, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, perforación gastrointestinal u otras afecciones gastrointestinales asociadas con un mayor riesgo de perforación.

18.Tiene antecedentes o actualidad (no infecciosa) de neumonía/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides.

19. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH positivos), infección por VHB o VHC (los pacientes con HBsAg positivo o HBsAg negativo, pero HBcAb positivo se inscribirán en el estudio cuando se analice el ADN del VHB en el laboratorio central y en niveles inferiores). que el LSN. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC pueden participar en el estudio si el resultado de la prueba de ARN del VHC fue negativo durante el período de selección).

20. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización, que incluye (entre otras) paperas, rubéola, sarampión, varicela/herpes zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la tifoidea. Se permiten vacunas de virus inactivados.

21. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad, incluidos (entre otros) anticuerpos y TKI.

22. Historia conocida de trastornos psiquiátricos o abuso de drogas. 23. Tiene evidencia de cicatrización inadecuada de la herida. 24. Tiene uso actual (dentro de los 7 días de la aleatorización) o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que se conocen como inhibidores potentes de CYP3A4/5 e inductores de CYP3A4/5 (incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y St. John's). mosto) o los medicamentos que se sabe que tienen potencial proarrítmico (incluidos, entre otros, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol y benazapril, etc.).

25. Tiene antecedentes o evidencia actual sobre cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión de los investigadores.