Исследование по оценке эффективности и безопасности иммунотерапии акситинибом при распространенной карциноме собирательных протоков

Критерии включения:

1. Полностью понимать и быть готовым предоставить письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет и <80 лет.
3. Ранее получали системную терапию после предшествующего метастазирования рака собирательных трубочек, гистологически подтвержденного диагноза неоперабельного, рецидивирующего или метастатического рака собирательных трубочек.
4. Наличие хотя бы одного измеримого заболевания согласно RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной зоне, считаются измеримыми, если было продемонстрировано повторное прогрессирование.
5. ECOG PS 0 или 1.

6. Адекватная функция жизненно важных органов:

   6.1 Функция костного мозга (без переливания крови или продуктов крови, без гемопоэтического стимулирующего фактора или других лекарств для улучшения количества клеток крови в течение 2 дней до первой дозы исследуемого препарата): Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л. Тромбоциты ≥ 100×109/л. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л. 6.2 Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5×ВГН. 6.3 Функция печени: общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН или уровни общего билирубина >1,5×ВГН при прямом билирубине ≤ ВГН. АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН, ≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печени.

   6.4 Эндокринная функция: Нормальный тиреотропный гормон или аномальный уровень ТТГ при нормальных показателях FT3 и FT4.

   6.5 Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН. В исследовании могут участвовать субъекты, получающие антикоагулянтную терапию (например, гепарин или варфарин). с уровнями ПВ или АЧТВ в рамках предлагаемой терапии и контролируемыми во время исследуемого лечения.

   6.6 Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

7. Желание и возможность соблюдать плановые посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой лечебной дозы. Субъекты женского пола с детородным потенциалом и субъекты мужского пола, партнеры которых обладают детородным потенциалом, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемой терапии.

Критерии исключения: Критерии исключения: Пациенты с любым из следующих состояний не будут включены в исследование:

1. Ранее анти-PD-1, PD-L1 или акситиниб.
2. Участвовал или участвует в настоящее время в исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата, за исключением наблюдательного (неинтервенционного) клинического исследования или периода наблюдения интервенционного исследования.
3. Была проведена серьезная операция (по оценке исследователей) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или не восстановился после предыдущей операции.
4. Имеет препарат традиционной китайской медицины или патентованный препарат китайской медицины с показанием к противораковому лечению в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
5. Требуются кортикостероиды (преднизолон >10 мг/день или эквивалентный аналог) или другие иммунодепрессанты в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. 6. Пациенты без активного аутоиммунного заболевания, принимающие ингаляционный преднизолон в дозе >10 мг/день, не будут исключены из исследования.

7. Имеет историю трансплантации органов или требует длительного лечения кортикостероидами.

8. Гипотиреоз, гипоадренализм или гипопитуитаризм, которые можно контролировать только заместительной гормональной терапией, сахарный диабет I типа, псориаз или лейкодермия, не требующие систематического лечения.

9. Не восстановился от токсичности предшествующей противораковой терапии, т. е. не восстановился до исходного уровня, степени 0–1 (NCI-CTCAE 5.0, за исключением алопеции) или согласно критериям включения/исключения в протоколе. При разумных ожиданиях в исследование могут быть включены необратимые токсические явления (например, потеря слуха), которые не будут усугубляться исследуемым лечением.

10. Имеет дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало лечения в течение 5 лет до рандомизации (базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ, такая как рак молочной железы, рак простаты). если они прошли потенциально излечивающую терапию; Примечания: Локализованный рак предстательной железы низкого риска [пациенты со стадией ≤ Т2а, оценкой Глисона ≤ 6 и ПСА < 10 нг/мл на момент постановки диагноза (согласно измерению) могут быть включены в это исследование, если субъект получил радикальную терапию и не имеет признаков биохимического рецидива (специфический антиген ПРОСТАТЫ, ПСА)].

11. Имеет в анамнезе активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или метастазы в ЦНС были подтверждены рентгенологическим исследованием (МРТ или КТ) на исходном уровне в течение 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. В исследовании могут участвовать субъекты, состояние которых было стабильным по крайней мере в течение 3 месяцев после предшествующей операции или лучевой терапии по поводу метастазов в мозг или менингеальные оболочки и которые прекратили системное лечение кортикостероидами (преднизолон >10 мг/день или эквивалентный аналог) в течение как минимум 4 недель. Субъекты могут участвовать в исследовании, если их метастазы в ЦНС прошли адекватное лечение в соответствии с требованиями, указанными в критериях включения, и их неврологические симптомы восстановились до степени 0-1 (CTCAE 5.0) в течение как минимум 2 недель до включения (за исключением остаточных признаков). или симптомы, связанные с лечением ЦНС).

12. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 90 мм рт. ст.).

13. Наличие следующих сердечно-сосудистых событий в течение 6 месяцев до рандомизации: Инфаркт миокарда. Нестабильная стенокардия. Кардиопластика или стент. Аортокоронарное/периферическое шунтирование. Застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Цереброваскулярное нарушение или транзиторная ишемическая атака. Интервал QT. (QTc) ≥ 480 мс с коррекцией по частоте сердечных сокращений (формула Базетта); 14. Имеет активное кровотечение или другие эпизоды значительных кровотечений в анамнезе в течение 30 дней до рандомизации.

15. Имеет тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до рандомизации.

16. Имеет артериальный тромбоз в течение 12 месяцев до рандомизации. 17. Имеет клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая: мальабсорбцию, тотальную гастрэктомию или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание перорально принимаемых лекарств.

Активная язва на фоне лечения в течение последних 6 месяцев; Активное желудочно-кишечное кровотечение (например, кровавая рвота, гематохезия или мелена) в течение последних 3 месяцев и без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией.

Внутрипросветное метастатическое поражение с подозрением на кровотечение, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, перфорацию ЖКТ или другие состояния ЖКТ, связанные с повышенным риском перфорации.

18. Имеет в анамнезе или в настоящее время (неинфекционную) пневмонию/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов.

19. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ), инфекцию HBV или HCV (Пациенты с положительным HBsAg или отрицательным HBsAg, но положительным HBcAb будут включены в исследование, когда ДНК HBV будет проверена в центральной лаборатории и ниже). чем ВГН. Пациенты с историей инфекции ВГС могут участвовать в исследовании, если результат теста на РНК ВГС был отрицательным в период скрининга).

20. Получил живую вирусную вакцину в течение 30 дней до рандомизации, включая (но не ограничиваясь этим) вакцину против эпидемического паротита, краснухи, кори, ветряной оспы/опоясывающего герпеса (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозная вакцина. Разрешены инактивированные вирусные вакцины.

21. Имеет в анамнезе реакции гиперчувствительности, включая (но не ограничиваясь ими) антитела и ИТК.

22. Известные психические расстройства или злоупотребление наркотиками. 23. Имеет признаки недостаточного заживления ран. 24. Имеет ли текущий прием (в течение 7 дней после рандомизации) или предполагаемую потребность в лечении препаратами, которые известны как сильные ингибиторы CYP3A4/5 и индукторы CYP3A4/5 (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препарат St. John's). сусло) или препараты, известные своим проаритмическим потенциалом (включая, помимо прочего, терфенадин, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, соталол, пробукол и беназаприл и т. д.).

25. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта в участии, в мнение следователей.