Tanulmány az axitinibbel végzett immunterápia hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére előrehaladott gyűjtőcsatorna karcinómában

Bevételi kritériumok:

1. Teljes mértékben megérti, és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni.
2. Férfi vagy nő életkora ≥ 18 év és <80 év.
3. Korábbi szisztémás terápiában részesültek ductus carcinoma korábbi metasztázisát követően, szövettanilag igazolt, nem reszekálható, recidiváló vagy metasztatikus gyűjtőcsatorna carcinoma diagnózisa.
4. RECIST-enként legalább egy mérhető betegség 1.1. A korábban besugárzott területen található elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az újbóli progresszió kimutatható.
5. ECOG PS 0 vagy 1.

6. A létfontosságú szervek megfelelő működése:

   6.1 Csontvelő-funkció (vér vagy vérkészítmény transzfúzió nélkül, hematopoietikus stimuláló faktor vagy más, a vérsejtszámot javító gyógyszer nélkül a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 2 napon belül): Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Vérlemezkék ≥ 100×109/L. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/l. 6.2 Vesefunkció: Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN 6.3 Májfunkció: Szérum összbilirubin ≤ 1,5 × ULN vagy összbilirubin > 1,5 × ULN direkt bilirubin ≤ ULN esetén. AST és ALT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN májmetasztázisban szenvedőknél.

   6.4 Endokrin működés: Normál pajzsmirigy-stimuláló hormon, vagy kóros TSH, míg az FT3 és FT4 normális.

   6.5 Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× ULN, és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Antikoaguláns terápiában (pl. heparin vagy warfarin) részesülő alanyok vehetnek részt a vizsgálatban PT vagy APTT szintekkel a javasolt terápia keretein belül, és a vizsgálati kezelés során monitorozzák.

   6.6 Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.

7. Hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
8. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első kezelési adag beadása előtt 7 napon belül. A fogamzóképes korú női alanyoknak és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 180 napig.

Kizárási kritériumok: Kizárási kritériumok: Az alábbi állapotok bármelyikében szenvedő betegek nem vesznek részt a vizsgálatban:

1. Korábbi Anti-PD-1, PD-L1 vagy axitinib.
2. Részt vett vagy jelenleg is részt vesz egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 4 héten belül, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálat vagy beavatkozási vizsgálat követési időszaka.
3. Nagy műtéten esett át (a vizsgálók megítélése szerint) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 4 héten belül, vagy nem gyógyult meg a korábbi műtétből.
4. Hagyományos kínai orvoslás vagy szabadalmaztatott kínai gyógyszerkészítmény rákellenes javallattal rendelkezik a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.
5. Kortikoszteroidok (prednizon > 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű analóg) vagy egyéb immunszuppresszív szerek alkalmazása szükséges a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül. 6. Az aktív autoimmun betegségben nem szenvedő betegek napi 10 mg feletti inhalációs prednizont nem zárják ki a vizsgálatból.

7. Szervátültetésen esett át, vagy hosszú távú kortikoszteroid kezelést igényelt.

8. Csak hormonpótló kezeléssel kontrollálható hypothyreosis, hypoadrenalism vagy hypopituitarismus, I-es típusú cukorbetegség, pikkelysömör vagy szisztematikus kezelést nem igénylő leukoderma.

9. Nem gyógyult fel a korábbi rákellenes terápia toxicitásából, azaz nem állt helyre a kiindulási értékre, 0-1. fokozat (NCI-CTCAE 5.0, kivéve az alopecia) vagy a protokollban szereplő felvételi/kizárási kritériumok szerint. Racionális elvárás mellett a vizsgálatba bevonhatók olyan visszafordíthatatlan toxicitások (pl. hallásvesztés), amelyeket a vizsgálati kezelések nem rontanak.

10. További rosszindulatú daganata van, amely a randomizációt megelőző 5 éven belül előrehaladott vagy kezelést igényel (bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák, felületes hólyagrák vagy in situ karcinóma, például mellrák, prosztatarák elfogadható ha potenciálisan gyógyító terápián estek át；Megjegyzések: Lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarák [ olyan betegek, akiknek a stádiuma ≤ T2a, a Gleason-pontszám ≤ 6 és a PSA < 10 ng/ml a diagnózis időpontjában (mérés szerint) beszámítható ebbe a vizsgálatba, ha az alany radikális terápiában részesült, és nincs bizonyítéka a biokémiai kiújulásra (PROSZTATA-specifikus antigén, PSA)].

11. A kórelőzményében aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, vagy központi idegrendszeri áttétet igazoltak radiológiai vizsgálattal (MRI vagy CT) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Olyan alanyok vehetnek részt, akik legalább 3 hónapig stabilak voltak az előző műtét vagy RT után agyi vagy meningeális metasztázis miatt, és legalább 4 hétig abbahagyták a szisztémás kortikoszteroid kezelést (prednizon >10 mg/nap vagy azzal egyenértékű analóg). Az alanyok akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha központi idegrendszeri áttéteiket megfelelően kezelik, hogy megfeleljenek a felvételi kritériumokban meghatározott követelményeknek, és neurológiai tüneteik a felvétel előtt legalább 2 hétig 0-1 fokozatra (CTCAE 5.0) helyreállnak (kivéve a reziduális tüneteket). vagy a központi idegrendszer kezelésével kapcsolatos tünetek).

12. Rosszul kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm).

13. A következő kardiovaszkuláris események jelenléte a randomizációt megelőző 6 hónapon belül: Myocardialis infarctus Instabil angina pectoris Szív angioplasztika vagy stent Coronaria/perifériás bypass graft III vagy IV fokozatú pangásos szívelégtelenség New York Heart Association szerint Cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham QT intervallum (QTc) ≥ 480 msec pulzusszámmal korrigálva (Bazett képlete); 14. Aktív vérzése van, vagy más jelentős vérzéses epizód volt a kórelőzményében a randomizálást megelőző 30 napon belül.

15. Mélyvénás trombózisa vagy tüdőembóliája van a randomizációt megelőző 6 hónapon belül.

16. A randomizálást megelőző 12 hónapon belül artériás trombózisa van. 17. Klinikailag jelentős gasztrointesztinális (GI) rendellenességei vannak, beleértve a következőket: felszívódási zavar, teljes gastrectomia vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja a szájon át szedett gyógyszer felszívódását.

Aktív fekély kezelés alatt az elmúlt 6 hónapban; Aktív gyomor-bél traktus vérzés (pl. hematemesis, hematochezia vagy melena) az elmúlt 3 hónapban, és az endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentált megszűnés bizonyítéka nélkül.

Intraluminális metasztatikus lézió vérzés gyanújával, gyulladásos bélbetegség, fekélyes vastagbélgyulladás, GI-perforáció vagy egyéb, a perforáció fokozott kockázatával járó GI-betegség.

18. A kórelőzményében vagy jelenleg (nem fertőző) tüdőgyulladásban/intersticiális tüdőbetegségben szenved, amely szteroid kezelést igényelt.

19. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (HIV antitest pozitív), HBV vagy HCV fertőzés (pozitív HBsAg vagy negatív HBsAg, de pozitív HBcAb betegeket vonnak be a vizsgálatba, amikor a HBV DNS-t központi laboratóriumban tesztelték mint az ULN. Olyan betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, akiknek a kórelőzményében HCV fertőzés szerepel, ha a HCV RNS teszt eredménye negatív volt a szűrési időszakban).

20. Élő vírus elleni vakcinát kapott a randomizálást megelőző 30 napon belül, ideértve (de nem kizárólagosan) mumpsz, rubeola, kanyaró, varicella/herpes zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacille Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. Az inaktivált vírusvakcinák megengedettek.

21. Túlérzékenységi reakciója volt, beleértve (de nem kizárólagosan) antitesteket és TKI-ket.

22. Ismert pszichiátriai rendellenességek vagy kábítószer-használat. 23. Bizonyítékok vannak a nem megfelelő sebgyógyulásra. 24. Jelenleg használatos (a randomizálást követő 7 napon belül) vagy várhatóan olyan gyógyszerekre van szüksége, amelyek ismerten erős CYP3A4/5 inhibitorok és CYP3A4/5 induktorok (beleértve, de nem kizárólagosan a karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifabutint, rifampint és St. John's-t cefre) vagy olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy proaritmiás potenciállal rendelkeznek (ideértve, de nem kizárólagosan a terfenadint, kinidint, prokainamidot, dizopiramidot, szotalolt, probukolt és benazaprilt stb.).

25. A kórelőzménye vagy a jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a vizsgálatban részt vevő alanynak, a nyomozók véleménye.