- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT06241170
Vergelijking van chirurgische benaderingen voor herhaling van de ziekte van Crohn
Mesenteriumgeleide resectie versus traditionele ileocolische darmresectie bij het terugdringen van het aantal vroege endoscopische recidieven na een operatie bij de ziekte van ileocolische Crohn: een prospectief, multicenter, gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek
Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de behandeling van de ziekte van Crohn, ondergaat ongeveer 50% van de patiënten binnen tien jaar na de diagnose een chirurgische ingreep. Bovendien ervaart meer dan 70% van deze patiënten binnen een jaar na de operatie een endoscopisch recidief. Deze subgroep van patiënten heeft vaak te maken met een slechtere langetermijnprognose en vereist intensievere medische therapie op de lange termijn. Daarom is het terugdringen van vroeg postoperatief endoscopisch recidief een cruciaal aandachtspunt gebleven in het onderzoek naar coeliakie.
Vanuit chirurgisch perspectief zijn er beperkte doorbraken geweest in het verbeteren van chirurgische technieken om het postoperatieve endoscopische recidiefpercentage bij coeliakie te verminderen. Recent onderzoek geeft aan dat microscopische ontsteking aan de snijrand van het CD-darmsegment een significante risicofactor is voor postoperatief endoscopisch recidief. Mesenterische omhulling is een uniek klinisch pathologisch kenmerk van coeliakie. Onze retrospectieve gegevens suggereren een duidelijke lineaire correlatie tussen de mate van mesenteriale wikkeling en microscopische ontsteking in het overeenkomstige darmsegment. Chirurgische marges bepaald door mesenteriale begeleiding verminderen het postoperatieve endoscopische recidiefpercentage en het klinische recidiefpercentage aanzienlijk in vergelijking met de traditionele marge van 2 cm. Er bestaat momenteel echter geen prospectief onderzoek waarin de werkzaamheid van deze twee chirurgische benaderingen wordt vergeleken. Om dit aan te pakken zijn de onderzoekers van plan een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra uit te voeren. Deze studie zal zich richten op patiënten met ileocolonische CD die een primaire anastomose hebben ondergaan zonder restziekte. onderzoekers willen de postoperatieve endoscopische recidiefpercentages vergelijken tussen mesenteraal geleide marges en de traditionele marges van 2 cm. Ons doel is om te bepalen of mesenteriaal geleide marges het postoperatieve endoscopische recidiefpercentage kunnen verminderen en om relevant mechanistisch onderzoek uit te voeren. Uiteindelijk kan dit onderzoek leiden tot de ontwikkeling van een nieuwe chirurgische aanpak voor coeliakie, gebaseerd op de bevindingen van deze studie.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Huidige status van het onderzoek Huidige status van het onderzoek Hoewel de behandelmethoden voor de ziekte van Crohn aanzienlijke vooruitgang hebben geboekt, is er nog steeds een vereiste van 50% voor chirurgische interventie binnen 10 jaar na de diagnose (1). De meest voorkomende chirurgische ingrepen zijn ileocecale of terminale ileale resectie. Na de operatie blijft het risico op een recidief echter hoog: 35% tot 85% van de patiënten ervaart een endoscopisch recidief binnen één jaar (2, 4), en een klinisch recidief treedt op bij 10% tot 38% van de patiënten binnen een jaar. tot de noodzaak van heroperatie bij 30% van de patiënten binnen vijf jaar (2, 3). Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een vroeg endoscopisch recidief zes maanden na de operatie effectief de behandelresultaten op de lange termijn kan voorspellen en de daaropvolgende medicatiekeuzes kan sturen (5).
Daarom is het verminderen van vroege endoscopische anastomose-recidief na een operatie een focus van coeliakie-onderzoek geweest. De kwaliteit van chirurgische procedures heeft een aanzienlijke invloed op deze uitkomst. Eerder onderzoek heeft risicofactoren voor een postoperatief recidief geïdentificeerd, waaronder een voorgeschiedenis van roken, eerdere darmresecties, penetrerende ziekte, uitgebreide betrokkenheid en bijkomende perianale ziekte (6-8). Dit zijn echter niet-wijzigbare patiëntgerelateerde factoren. Binnen de reikwijdte van wat artsen kunnen controleren, is aangetoond dat proactieve preventieve behandelbenaderingen van gastro-enterologen het aantal endoscopische recidieven tot op zekere hoogte verminderen. Niettemin zijn de rol en verantwoordelijkheden van chirurgen in dit opzicht niet duidelijk gedefinieerd, en daarom is er een gebrek aan gestandaardiseerde chirurgische strategieën om vroegtijdig endoscopisch recidief te verminderen.(11) Abnormale proliferatie van het darmmesenterium en wikkeling rond de mesenteriale rand is een karakteristiek pathologisch kenmerk van de ziekte van Crohn (CD). Recente onderzoeken hebben aangetoond dat mesenteriaal vet een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling van coeliakie (13, 14). Het onderzoeksteam van de aanvrager heeft ook de aanwezigheid ontdekt van bacteriën die uit de darmen in het mesenterium zijn verdreven en die de proliferatie van vetcellen kunnen stimuleren (15). Onze voorlopige retrospectieve gegevens (in afwachting van indiening) suggereren ook dat als de mesenteriaal geleide marge, die overeenkomt met de grens van de mesenteriale afwijking, wordt gebruikt als de resectiemarge, ook al wordt er gemiddeld 10 cm meer darm verwijderd, het postoperatieve endoscopische recidiefpercentage en Het klinische recidiefpercentage is aanzienlijk beter dan dat van patiënten met de traditionele beperkte marge van 2 cm (zoals beschreven in de onderzoeksbasis). Er bestaat momenteel echter geen prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarin deze twee margestrategieën worden vergeleken. Daarom zijn de onderzoekers van plan een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit te voeren voor patiënten met ileocolonische CD die primaire anastomose ondergaan zonder restziekte, waarbij de postoperatieve endoscopische recidiefpercentages tussen mesenteriaal geleide marges en traditionele 2 cm-marges worden vergeleken, en gerelateerd mechanistisch onderzoek wordt uitgevoerd om een hoge mate van recidief vast te stellen. bewijs op niveau van chirurgische marges die postoperatief endoscopisch recidief bij coeliakie kunnen verminderen.
Het belang van dit onderzoek ligt in het aanpakken van het probleem van de hoge endoscopische recidiefpercentages na een operatie voor de ziekte van Crohn (CD), waarvoor momenteel geen gevestigde chirurgische oplossing bestaat. Deze studie maakt gebruik van een innovatieve aanpak door de mesenteriale vetgrens te gebruiken als leidraad voor chirurgische resectiemarges, waardoor het een nieuwe bijdrage levert aan zowel nationaal als internationaal onderzoek.
Voortbouwend op eerder voorlopig onderzoek wil ons onderzoeksteam, door middel van een prospectieve multicentrische studie, bepalen of het gebruik van mesenteriumgeleide resectiemarges het endoscopische recidiefpercentage kan verminderen, terwijl ook potentiële onderliggende mechanismen worden onderzocht. De succesvolle implementatie van dit project kan bewijs op hoog niveau leveren voor de juiste selectie van chirurgische marges bij coeliakie, waardoor de ontwikkeling van gepersonaliseerde en nauwkeurige chirurgische benaderingen bij de behandeling van coeliakie in China wordt bevorderd, wat substantiële klinische toepassing en praktische begeleiding biedt. Het uiteindelijke doel van deze studie is het verbeteren van de langetermijnprognose van CD-patiënten en het verbeteren van hun postoperatieve.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Jun H, M.D.
- Telefoonnummer: 13535452363
- E-mail: hujun33@mail.sysu.edu.cn
Studie Locaties
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, China, 510000
- Werving
- Jia Ke
-
Contact:
- Jia Ke
- Telefoonnummer: +8615011839580
- E-mail: kjia@mail.sysu.edu.cn
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met een duidelijke diagnose van CD die voldoen aan de chirurgische indicaties en een ileocecale resectie in één fase zullen ondergaan.
- Ileocecale CD met gelokaliseerde laesies waarbij het terminale ileum en de blindedarm betrokken zijn, met een totale laesielengte van <60 cm.
- Patiënten of hun wettelijke voogden die dit onderzoek begrijpen en bereid zijn eraan deel te nemen, schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en de mogelijkheid hebben om aan het protocol te voldoen.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere ileocecale resectie.
- Patiënten met primaire laesies op andere locaties (bijv. proximale dunne darm) waarvoor chirurgische resectie nodig is van ontstoken darmsegmenten anders dan het ileocecale gebied (met uitzondering van gevallen met aangetaste andere segmenten van de darm).
- Patiënten met een laesielengte in het terminale ileum ≥60 cm.
- Patiënten die alleen ileale resectie nodig hebben (exclusief het ileocecale gebied), omdat bij deze chirurgische ingreep het meest distale ileum en de ileocecale klep behouden blijven.
- Patiënten die een ileostomie nodig hebben.
- Patiënten die in de zes maanden voorafgaand aan de operatie aan ernstige ziekten hebben geleden, zoals een hartinfarct, actieve angina pectoris, congestief hartfalen of andere ziekten waarvan de onderzoeker meent dat ze een risico vormen voor de veiligheid van de patiënt.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren, waaronder melanoom (exclusief gelokaliseerde huidkanker).
- Patiënten bij wie klinisch een andere auto-immuunziekte dan CD is vastgesteld, of bij wie aanwijzingen zijn voor andere auto-immuunziekten.
- Zwangere of zogende patiënten.
- Patiënten die niet op verschillende onderzoekstijdstippen kunnen worden gevolgd voor de primaire uitkomstmaat.
Intrekkingscriteria:
- Proefpersonen verloren de follow-up of vroegen vrijwillig om terugtrekking.
- Het optreden van een anastomotische fistel na een operatie die de daaropvolgende endoscopische evaluatie beïnvloedt.
- Proefpersonen die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor verdere deelname aan het onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: mesenteriumgeleide resectiemargegroep
Het onderzoeksteam positioneert de proximale rand van de anastomose op een manier dat het mesenterium het punt bereikt waarop het voelbaar is en waar het vet onder directe visuele observatie volkomen normaal lijkt, in tegenstelling tot het mesenterium nabij de proximale en distale uiteinden van de anastomose.
|
Het onderzoeksteam positioneert de proximale rand van de anastomose op een manier dat het mesenterium het punt bereikt waarop het voelbaar is en waar het vet onder directe visuele observatie volkomen normaal lijkt, in tegenstelling tot het mesenterium nabij de proximale en distale uiteinden van de anastomose.
|
Geen tussenkomst: traditionele resectiemargegroep
De proximale marge wordt gedefinieerd als 2 cm vanaf het punt waar zichtbare mucosale laesies aanwezig zijn.
Macroscopische laesies worden gedefinieerd als zichtbare pathologieën zoals darmvernauwing, verdikking van de darmwand of slijmvlieszweren.
In beide groepen bevindt de distale marge zich ter hoogte van de hepatische buiging van het colon ascendens, waar zowel het mesenterium als de darmwand macroscopisch normaal zijn.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
De gemodificeerde Rutgeerts-score tijdens colonoscopie
Tijdsspanne: 6 maanden na de operatie.
|
Een Rutgeerts-score > i2b wordt gedefinieerd als endoscopisch recidief.
Bereken de endoscopische recidiefpercentages in beide groepen en vergelijk ze met behulp van een chikwadraattest om te bepalen of er een significant verschil is tussen de twee groepen.
|
6 maanden na de operatie.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Om het endoscopische recidiefpercentage voor beide groepen binnen 1 jaar te berekenen
Tijdsspanne: 1 jaar na de operatie.
|
Endoscopisch recidiefpercentage = (aantal patiënten met endoscopisch recidief / totaal aantal patiënten in de groep) * 100.
Vergelijk de herhalingspercentages tussen de twee groepen en bepaal of er een significant verschil is. U kunt een chikwadraattest uitvoeren.
|
1 jaar na de operatie.
|
Vergelijk de klinische recidiefpercentages tussen de twee groepen
Tijdsspanne: 1 jaar na de operatie.
|
Na de operatie moeten patiënten elke zes maanden een Crohn's Disease Activity Index (CDAI)-score ondergaan.
Patiënten met een CDAI-score ≥150 worden gedefinieerd als patiënten met een klinische terugval.
Klinische terugvalpercentages voor beide groepen worden berekend (aantal patiënten met klinische terugval in elke groep gedeeld door het totale aantal patiënten in elke groep).
Vervolgens wordt een chikwadraattest gebruikt om te vergelijken of er verschillen zijn in het terugvalpercentage tussen de twee groepen.
|
1 jaar na de operatie.
|
Bereken het tempo waarin voor beide groepen een tweede operatie nodig is
Tijdsspanne: 3 jaar na de operatie.
|
Aantal tweede operaties (aantal personen dat een tweede operatie nodig heeft in elke groep, gedeeld door het totale aantal in elke groep), en gebruik de chikwadraattest om te vergelijken of er een verschil is in het recidiefpercentage tussen de twee groepen.
|
3 jaar na de operatie.
|
Vergelijk de postoperatieve margepathologie tussen de twee chirurgische methoden.
Tijdsspanne: 7 dagen na de operatie
|
Zowel bij de door het mesenterium geleide marge als bij traditionele monsters met beperkte resectie werden binnen een bereik van 5-10 cm vanaf de nabije marge (of tot aan de locatie van het zieke darmsegment) om de 1-2 cm pathologische objectglaasjes van volledige dikte genomen. (inclusief de delen grenzend aan het darmmesenterium) om te beoordelen of er sprake is van submucosale ontsteking op de locaties dicht bij de macroscopische laesie en of er sprake is van een mesenteriale afwijking.
|
7 dagen na de operatie
|
Vergelijking van de lengte van de darmresectie en de darmfunctie tussen de twee chirurgische methoden
Tijdsspanne: 7 dagen na de operatie
|
Bereken de gemiddelde lengte van de darmresectie in beide groepen en gebruik een t-test om te vergelijken of er een significant verschil is in resectielengte tussen de twee groepen.
|
7 dagen na de operatie
|
Vergelijking van de darmfunctie van patiënten tussen de twee chirurgische methoden
Tijdsspanne: 3 jaar na de operatie.
|
Evalueer de postoperatieve darmfunctie met behulp van de GSRS-schaal en eis van de deelnemers dat ze de GSRS-beoordeling elke zes maanden na de operatie voltooien.
Bereken de gemiddelde GSRS-scores in beide groepen en vergelijk of er een significant verschil is in GSRS-scores tussen de twee groepen
|
3 jaar na de operatie.
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jia Ke, M.D., Sixth Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, Ardizzone S, Armuzzi A, Barreiro-de Acosta M, Burisch J, Gecse KB, Hart AL, Hindryckx P, Langner C, Limdi JK, Pellino G, Zagorowicz E, Raine T, Harbord M, Rieder F; European Crohn's and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J Crohns Colitis. 2017 Jun 1;11(6):649-670. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx008. No abstract available. Erratum In: J Crohns Colitis. 2022 Aug 16;:
- De Cruz P, Kamm MA, Hamilton AL, Ritchie KJ, Krejany EO, Gorelik A, Liew D, Prideaux L, Lawrance IC, Andrews JM, Bampton PA, Gibson PR, Sparrow M, Leong RW, Florin TH, Gearry RB, Radford-Smith G, Macrae FA, Debinski H, Selby W, Kronborg I, Johnston MJ, Woods R, Elliott PR, Bell SJ, Brown SJ, Connell WR, Desmond PV. Crohn's disease management after intestinal resection: a randomised trial. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1406-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61908-5. Epub 2014 Dec 24.
- Auzolle C, Nancey S, Tran-Minh ML, Buisson A, Pariente B, Stefanescu C, Fumery M, Marteau P, Treton X, Hammoudi N; REMIND Study Group Investigators; Jouven X, Seksik P, Allez M. Male gender, active smoking and previous intestinal resection are risk factors for post-operative endoscopic recurrence in Crohn's disease: results from a prospective cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Nov;48(9):924-932. doi: 10.1111/apt.14944. Epub 2018 Aug 20.
- Fumery M, Dulai PS, Meirick P, Farrell AM, Ramamoorthy S, Sandborn WJ, Singh S. Systematic review with meta-analysis: recurrence of Crohn's disease after total colectomy with permanent ileostomy. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Feb;45(3):381-390. doi: 10.1111/apt.13886. Epub 2016 Dec 8.
- Riault C, Diouf M, Chatelain D, Yzet C, Turpin J, Brazier F, Dupas JL, Sabbagh C, Nguyen-Khac E, Fumery M. Positive histologic margins is a risk factor of recurrence after ileocaecal resection in Crohn's disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021 Sep;45(5):101569. doi: 10.1016/j.clinre.2020.10.013. Epub 2020 Nov 14.
- Tandon P, Malhi G, Abdali D, Pogue E, Marshall JK, de Buck van Overstraeten A, Riddell R, Narula N. Active Margins, Plexitis, and Granulomas Increase Postoperative Crohn's Recurrence: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Mar;19(3):451-462. doi: 10.1016/j.cgh.2020.08.014. Epub 2020 Aug 12.
- Holt DQ, Moore GT, Strauss BJ, Hamilton AL, De Cruz P, Kamm MA. Visceral adiposity predicts post-operative Crohn's disease recurrence. Aliment Pharmacol Ther. 2017 May;45(9):1255-1264. doi: 10.1111/apt.14018. Epub 2017 Feb 28.
- Li Y, Ge Y, Gong J, Zhu W, Cao L, Guo Z, Gu L, Li J. Mesenteric Lymphatic Vessel Density Is Associated with Disease Behavior and Postoperative Recurrence in Crohn's Disease. J Gastrointest Surg. 2018 Dec;22(12):2125-2132. doi: 10.1007/s11605-018-3884-9. Epub 2018 Jul 24.
- He Z, Wu J, Gong J, Ke J, Ding T, Zhao W, Cheng WM, Luo Z, He Q, Zeng W, Yu J, Jiao N, Liu Y, Zheng B, Dai L, Zhi M, Wu X, Jobin C, Lan P. Microbiota in mesenteric adipose tissue from Crohn's disease promote colitis in mice. Microbiome. 2021 Nov 23;9(1):228. doi: 10.1186/s40168-021-01178-8.
- Frolkis AD, Dykeman J, Negron ME, Debruyn J, Jette N, Fiest KM, Frolkis T, Barkema HW, Rioux KP, Panaccione R, Ghosh S, Wiebe S, Kaplan GG. Risk of surgery for inflammatory bowel diseases has decreased over time: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Gastroenterology. 2013 Nov;145(5):996-1006. doi: 10.1053/j.gastro.2013.07.041. Epub 2013 Jul 27.
- Buisson A, Chevaux JB, Allen PB, Bommelaer G, Peyrin-Biroulet L. Review article: the natural history of postoperative Crohn's disease recurrence. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Mar;35(6):625-33. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05002.x. Epub 2012 Feb 7.
- Frolkis AD, Lipton DS, Fiest KM, Negron ME, Dykeman J, deBruyn J, Jette N, Frolkis T, Rezaie A, Seow CH, Panaccione R, Ghosh S, Kaplan GG. Cumulative incidence of second intestinal resection in Crohn's disease: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Am J Gastroenterol. 2014 Nov;109(11):1739-48. doi: 10.1038/ajg.2014.297. Epub 2014 Oct 21.
- Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut. 1992 Mar;33(3):331-5. doi: 10.1136/gut.33.3.331.
- Fazio VW, Marchetti F, Church M, Goldblum JR, Lavery C, Hull TL, Milsom JW, Strong SA, Oakley JR, Secic M. Effect of resection margins on the recurrence of Crohn's disease in the small bowel. A randomized controlled trial. Ann Surg. 1996 Oct;224(4):563-71; discussion 571-3. doi: 10.1097/00000658-199610000-00014.
- de Buck van Overstraeten A, Eshuis EJ, Vermeire S, Van Assche G, Ferrante M, D'Haens GR, Ponsioen CY, Belmans A, Buskens CJ, Wolthuis AM, Bemelman WA, D'Hoore A. Short- and medium-term outcomes following primary ileocaecal resection for Crohn's disease in two specialist centres. Br J Surg. 2017 Nov;104(12):1713-1722. doi: 10.1002/bjs.10595. Epub 2017 Jul 26.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2022ZSLYEC-159
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Endoscopisch herhalingspercentage
-
Suzhou Genhouse Bio Co., Ltd.WervingGeavanceerdGeavanceerde solide tumoren | Kirsten Rat-sarcoomChina
-
AmgenWervingGeavanceerde solide tumoren | Kirsten Rat Sarcoom (KRAS) pG12C-mutatieVerenigde Staten, Italië, Taiwan, Spanje, Verenigd Koninkrijk, Australië, Oostenrijk, Duitsland, België, Japan, Nederland, Korea, republiek van, Canada