NKG2D CAR-T(KD-025) bij de behandeling van geavanceerde NKG2DL+ solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten bij wie histopathologisch of cytologisch de diagnose gevorderde solide tumoren is gesteld, zoals eierstokkanker, cholangiocarcinoom en colorectale kanker.
2. Patiënten falen bij de standaardbehandeling, of kunnen de standaardbehandeling niet verdragen, of er is geen standaardbehandeling. De standaardbehandelingsaanbevelingen verwijzen naar de nieuwste versie van de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) of de richtlijnen van de Chinese Society of Clinical Oncology ( CSCO);
3. Leeftijd 18-70 jaar;
4. ECOG-score 0-1;
5. Verwachte overleving ≥ 3 maanden;
6. Patiënten moeten voldoen aan de stollingsparameters en adequate perifere veneuze toegang hebben voor aferese, en moeten ook over voldoende PBMC beschikken om CAR T-cellen te produceren;
7. NKG2DL (volgens de positieve uitgebreide score van 0-12 punten, positieve SCORE van NKG2DL ≥2) positief bevestigd door immunohistochemie. Biopsieweefsel mag niet ouder zijn dan 1 jaar, zo niet, dan moet nieuw weefselmateriaal worden verkregen uit een recente chirurgische of diagnostische biopsie;
8. In aanmerking komende orgaan- en beenmergfuncties zijn als volgt gedefinieerd:1) Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×10^9/l, aantal lymfocyten ≥0,5×10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥90×10^9/l, hemoglobine ≥90g/ L (geen bloedtransfusie of erytropoëtine binnen 7 dagen); 2) Totaal bilirubine ≤2ULN; Serumalanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5ULN (≤2,5 keer met levermetastasen); 3) Creatinine ≤1,5ULN of eGFR≥ 60 ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×(leeftijd)-0,203×SCr-1,154(mg/dl), eGFR-timing bij vrouwen was 0,742]; 4) Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5ULN; 5) Longfunctie: ≤ graad 1 dyspnoe (volgens NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%; 6) Hartfunctie: Cardiale ejectiefractie (LVEF) gedetecteerd door echocardiografie of MUGA ≥50% 1 maand vóór inschrijving.
9. Patiënten moeten meetbare laesies hebben zoals gedefinieerd in RECIST 1.1;
10. Patiënten begrijpen de test volledig en ondertekenen vrijwillig de geïnformeerde toestemming;
11. De patiënt stemt ermee in goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiepillen, barrièremiddelen, spiraaltjes, gecontra-indiceerde medicijnen) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste celinfusie, totdat er geen CAR-T-cellen werden gedetecteerd door twee opeenvolgende PCR-tests.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten hadden een gentherapie (inclusief CAR-T-celtherapie) of een T-celtherapie ontvangen, Actieve bacteriën of virale of schimmelinfectie en niet onder controle na anti-infectieuze behandeling (positieve bloedtest 72 uur vóór de infusie), Syfilis, Humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B (HBV DNA ≥500 IE/ml) of hepatitis c (anti-HCV-positief en HCV-RNA hoger dan de detectielimiet van de analysemethode);
2. Patiënten hebben een auto-immuunziekte of een orgaantransplantatie, hebben chronische systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressiva nodig;
3. Een voorgeschiedenis van ernstige hart- of longziekte, waaronder ongecontroleerde medicijnen tegen hoge bloeddruk, en elke aandoening die in de afgelopen 6 maanden is opgetreden: congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association ≥3), cardiale angioplastiek en stents, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, of een andere klinisch ernstige hartziekte;
4. Gedetecteerde klinisch relevante metastasen en/of pathologieën van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals toevallen, cerebrale ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekten of auto-immuunziekten die het CZS aantasten;
5. De geschiedenis van de patiënt of bestaand bewijs van een aandoening zoals neuroticisme, psychose, immunologie, metabolisme en infectieziekte, bij welke behandeling dan ook, of laboratoriumafwijkingen kunnen de uitkomst van het onderzoek verwarren, de deelname van de patiënt tijdens het onderzoek verstoren, of niet deelnemen aan de belangen van de patiënt bij behandeling door een onderzoeker;
6. De patiënten hebben een voorgeschiedenis van hematologische maligniteit of een gelijktijdige voorgeschiedenis van andere kwaadaardige primaire solide tumoren, behalve: 1) Patiënten met baarmoederhalskanker of borstkanker in situ die gedurende meer dan 3 jaar na radicale behandeling geen bewijs van ziekte hebben; 2) Patiënten die met succes een definitieve resectie van de tumor in situ hebben ondergaan en gedurende ≥ 5 jaar geen tekenen van ziekte hebben;
7. chemotherapie, bestraling, kleine molecuultherapie, biologische kankertherapie, immunotherapie of andere experimentele medicijnen heeft ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek,
8. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
9. De onderzoeker is van mening dat de patiënten beschikken over of beschikken over actueel historisch bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek kan verwarren, de deelname van de patiënt aan het voltijdse onderzoek en de vereisten van het coöperatieve onderzoek kan verstoren, en niet door gecontroleerde medische onderzoeken. psychologische, familiale, sociale of geografische omstandigheden, of niet deelnemen.