NKG2D CAR-T(KD-025) bei der Behandlung fortgeschrittener NKG2DL+ solider Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen histopathologisch oder zytologisch fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden, wie z. B. Eierstockkrebs, Cholangiokarzinom und Darmkrebs.
2. Patienten scheitern an der Standardbehandlung oder vertragen die Standardbehandlung nicht oder es gibt keine Standardbehandlung. Die Standardbehandlungsempfehlungen beziehen sich auf die neueste Version der Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder die Leitlinien der Chinesischen Gesellschaft für Klinische Onkologie ( CSCO);
3. Alter 18-70 Jahre;
4. ECOG-Score 0-1;
5. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate;
6. Die Patienten müssen die Gerinnungsparameter erfüllen und über einen ausreichenden periphervenösen Zugang für die Apherese verfügen. Außerdem müssen sie über genügend PBMC verfügen, um CAR-T-Zellen herzustellen.
7. NKG2DL (entsprechend dem positiven Gesamtscore von 0-12 Punkten, positiver SCORE von NKG2DL ≥2) positiv bestätigt durch Immunhistochemie. Das Biopsiegewebe darf nicht älter als ein Jahr sein. Andernfalls muss neues Gewebematerial aus einer kürzlich durchgeführten chirurgischen oder diagnostischen Biopsie gewonnen werden.
8. Geeignete Organ- und Knochenmarksfunktionen sind wie folgt definiert:1) Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9/L, Lymphozytenzahl ≥0,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥90×10^9/L, Hämoglobin ≥90g/L L (keine Bluttransfusion oder Erythropoietin innerhalb von 7 Tagen); 2) Gesamtbilirubin ≤2ULN; Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 ULN (≤2,5-mal mit Lebermetastasen); 3) Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR=186×(Alter)-0,203×SCr-1,154(mg/dl), Das eGFR-Timing bei Frauen betrug 0,742]; 4) International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5ULN; 5) Lungenfunktion: ≤ Dyspnoe Grad 1 (gemäß NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91 %; 6) Herzfunktion: Herzauswurffraktion (LVEF), nachgewiesen durch Echokardiographie oder MUGA ≥50 % 1 Monat vor der Einschreibung.
9. Patienten müssen messbare Läsionen gemäß RECIST 1.1 aufweisen;
10. Die Patienten verstehen den Test vollständig und unterzeichnen freiwillig die Einverständniserklärung.
11. Der Patient erklärt sich damit einverstanden, während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der letzten Zellinfusion zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Antibabypillen, Barrierevorrichtungen, Iuds, kontraindizierte Medikamente) anzuwenden, bis durch zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr nachgewiesen wurden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten hatten eine Gentherapie (einschließlich CAR-T-Zelltherapie) oder eine T-Zelltherapie erhalten, hatten aktive Bakterien oder Virus- oder Pilzinfektionen und waren nach antiinfektiöser Behandlung nicht unter Kontrolle (positiver Bluttest 72 Stunden vor der Infusion), Syphilis, humanes Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 500 IE/ml) oder Hepatitis C (Anti-HCV-positiv und HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode);
2. Patienten haben eine Autoimmunerkrankung oder eine Organtransplantation und benötigen eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten.
3. Eine Vorgeschichte schwerer Herz- oder Lungenerkrankungen, einschließlich unkontrollierter Bluthochdruckmedikamente, und jeglicher Erkrankung, die innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten ist: Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation der New York Heart Association ≥3), kardiale Angioplastie und Stents, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, oder eine andere klinisch schwere Herzerkrankung;
4. Erkannte klinisch relevante Metastasen und/oder Pathologien des Zentralnervensystems (ZNS), wie Anfälle, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder Autoimmunerkrankungen, die das ZNS betreffen;
5. Die Vorgeschichte des Patienten oder vorhandene Anzeichen einer Erkrankung wie Neurotizismus, Psychose, Immunologie, Stoffwechsel und Infektionskrankheiten bei einer Behandlung oder Laboranomalien können das Ergebnis der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse der Patienten bei der Behandlung durch den Prüfer mitwirken;
6. Die Patienten haben eine Vorgeschichte von hämatologischem Malignom oder gleichzeitiger Vorgeschichte anderer bösartiger primärer solider Tumoren, mit Ausnahme von: 1) Patienten mit Gebärmutterhals- oder Brustkrebs in situ, bei denen mehr als 3 Jahre nach der radikalen Behandlung keine Anzeichen einer Erkrankung vorliegen; 2) Patienten, die eine definitive In-situ-Resektion des Tumors erfolgreich erhalten haben und seit ≥5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen;
7. innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie, Bestrahlung, eine niedermolekulare Therapie, eine biologische Krebstherapie, eine Immuntherapie oder andere experimentelle Medikamente erhalten haben,
8. Schwangere oder stillende Frauen;
9. Der Prüfer geht davon aus, dass die Patienten über einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie verfügen oder aktuelle historische Hinweise darauf haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten an der Vollzeitstudie und die Anforderungen der kooperativen Studie, nicht kontrollierter medizinischer Art, beeinträchtigen könnten , psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Bedingungen vorliegen oder nicht teilnehmen.