NKG2D CAR-T (KD-025) en el tratamiento de tumores sólidos NKG2DL + avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes diagnosticados histopatológica o citológicamente como tumores sólidos avanzados, como cáncer de ovario, colangiocarcinoma y colorrectal.
2. Los pacientes fracasan en el tratamiento estándar, no pueden tolerar el tratamiento estándar, o no existe un tratamiento estándar, las recomendaciones de tratamiento estándar se refieren a la última versión de las directrices de la red nacional integral del cáncer (NCCN) o las directrices de la sociedad china de Oncología Clínica ( CSCO);
3. Edad 18-70 años;
4. Puntuación ECOG 0-1;
5. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;
6. Los pacientes deben cumplir con los parámetros de coagulación y tener un acceso venoso periférico adecuado para la aféresis, y también deben tener suficientes PBMC para fabricar células T con CAR;
7. NKG2DL (según la puntuación integral positiva de 0 a 12 puntos, PUNTUACIÓN positiva de NKG2DL ≥2) positiva confirmada por inmunohistoquímica. El tejido de la biopsia no debe tener más de 1 año, de lo contrario, se debe obtener material de tejido nuevo de una biopsia quirúrgica o de diagnóstico reciente;
8. Funciones elegibles de órganos y médula ósea definidas de la siguiente manera:1) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10^9/L, recuento de linfocitos ≥0,5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥90×10^9/L, hemoglobina ≥90g/ L (sin transfusión de sangre ni eritropoyetina en 7 días); 2) Bilirrubina total ≤2ULN; Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤2,5 LSN (≤2,5 veces con metástasis hepática); 3) Creatinina ≤1,5 ​​LSN o eGFR≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [TFGe=186×(edad)-0,203×SCr-1,154(mg/dl), el tiempo de TFGe en mujeres fue 0,742]; 4) Índice normalizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN; 5) Función pulmonar: disnea ≤ grado 1 (según NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%; 6) Función cardíaca: fracción de eyección cardíaca (FEVI) detectada por ecocardiografía o MUGA ≥50% 1 mes antes de la inscripción.
9. Los pacientes deben tener lesiones mensurables según lo definido por RECIST 1.1;
10. Los pacientes comprenden plenamente la prueba y firman voluntariamente el consentimiento informado;
11. El paciente acepta utilizar métodos anticonceptivos aprobados (p. ej., píldoras anticonceptivas, dispositivos de barrera, DIU, medicamentos contraindicados) durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última infusión de células, hasta que no se detecten células CAR-T mediante dos pruebas de PCR consecutivas.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes habían recibido alguna terapia génica (incluida la terapia con células CAR-T) o cualquier terapia con células T, bacterias activas o infección viral o fúngica y no controladas después del tratamiento antiinfeccioso (análisis de sangre positivo 72 horas antes de la infusión), sífilis, virus de la inmunodeficiencia humana. (VIH), hepatitis B activa (ADN del VHB ≥500 UI/ml) o hepatitis c (anti-VHC positivo y ARN del VHC superior al límite de detección del método de análisis);
2. Los pacientes tienen una enfermedad autoinmune o un trasplante de órgano, requieren terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de fármacos inmunosupresores;
3. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar grave, incluidos medicamentos para la hipertensión no controlados, y cualquier afección que haya ocurrido en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ≥3), angioplastia cardíaca y stents, infarto de miocardio, angina inestable, u otra enfermedad cardíaca clínicamente grave;
4. Metástasis y/o patologías clínicamente relevantes del sistema nervioso central (SNC) detectadas, como convulsiones, isquemia/sangrado cerebral, demencia, enfermedades cerebelosas o enfermedades autoinmunes que afectan al SNC;
5. El historial de los Pacientes o la evidencia existente de cualquier condición como neuroticismo, psicosis, inmunología, metabolismo y enfermedades infecciosas, en cualquier tratamiento, o anomalías de laboratorio pueden confundir el resultado del estudio, interferir con la participación de los Pacientes durante el estudio, o no participar en el mejor interés de los pacientes con el tratamiento del investigador;
6. Los pacientes tienen antecedentes de malignidad hematológica o antecedentes concurrentes de otros tumores sólidos primarios malignos, excepto: 1) Pacientes con cáncer de cuello uterino o de mama in situ que no tienen evidencia de enfermedad durante más de 3 años después del tratamiento radical; 2) Pacientes que han recibido con éxito una resección definitiva del tumor in situ y no tienen evidencia de enfermedad durante ≥5 años;
7. Recibió quimioterapia, radiación, moléculas pequeñas, terapia biológica contra el cáncer, inmunoterapia u otros medicamentos experimentales dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio.
8. Mujeres embarazadas o lactantes;
9. El investigador considera que los Pacientes tienen o tienen evidencia histórica actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación de los Pacientes en el estudio de tiempo completo y los requisitos del ensayo cooperativo, no médico controlado. , condiciones psicológicas, familiares, sociales o geográficas, o no participar.