GPC2-CAR T-celtherapie voor recidief of refractair medulloblastoom bij kinderen en jonge volwassenen

Inclusiecriteria:

1. Diagnose: histologisch bevestigde diagnose van medulloblastoom of andere primaire CNS -embryonale tumor volgens 2021 CNS Who Classificatie (5e editie)

   • Andere acceptabele CNS -embryonale tumoren zijn onder meer:
   • Embryonale tumor met meerlagige rozetten (ETMR)
   • Pineoblastoom
   • Atypische teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) van de CNS
   • CNS Neuroblastoma, FoxR2-geactiveerd
   • CNS embryonale tumor nrs
2. Terugkerende/refractaire ziekte: geschiedenis van recidiverende en/of recidiverende ziekte gedefinieerd als tumorprogressie of recidief na de initiële diagnose en behandeling vooraf met curatieve intentie, of het niet bereiken van ziektebestrijding met standaard curatief-intentietherapie.
3. GPC2 Positive: H-Score ≥ 100 door IHC-kleuring uitgevoerd op het (Prescreening Protocol IRB-78780, PI: Katherine Ryan, DO) bij Stanford Clinical Anatomic Pathology Lab voor GPC2 voor GPC2 van een tumormonster Sinds de eerste diagnose.
4. Evalueerbare ziekte: evalueerbare ziekte volgens radiografische bevindingen en/of positieve cytologie van cerebrospinale vloeistof binnen 28 dagen na inschrijving.
5. Patiënten met VP-shunts: patiënten met reeds bestaande ventriculo-peritoneale (VP) shunt-apparaten moeten een programmeerbaar shuntapparaat hebben om zich in te schrijven voor deze studie. Een VP -shunt is geen vereiste voor deze studie.

6. Eerdere therapie: geen limiet voor het aantal eerdere behandelingsregimes. Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn of worden teruggewonnen tot ≤ graad 1 (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia, voedingsondersteuningsmaatregelen, elektrolytenafwijkingen of mensen die geen invloed hebben op het vermogen van de onderzoeker om de opkomende toxiciteit van de behandeling te beoordelen).

   De volgende uitspoelingsperioden zijn van toepassing op het moment van inschrijving:

   A. Minimaal 6 weken na craniospinale radiotherapie. i. Ten minste 14 dagen uitspoeling nodig na radiotherapie met kleine volume (d.w.z. stereotactische radiochirurgie (SRS)).

   B. Minimaal 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) moeten zijn verstreken sinds een eerdere systemische therapie, behalve voor systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, die 5 halfwaardetijden vereist.

   C. Minstens 28 dagen na behandeling met Bevacizumab. D. Minstens 30 dagen na een onderzoeksgeneesmiddel.

7. Leeftijd: ≥ 12 maanden tot ≤ 30 jaar oud op het moment van inschrijving De eerste 3 proefpersonen die met GPC2-CAR T-cellen worden behandeld, moeten ≥ 3 jaar oud zijn op het moment van infusie
8. Prestatiestatus: proefpersonen ≥ 16 jaar oud moeten Karnofsky ≥ 60%hebben. Onderwerpen <16 jaar oud moeten Lansky Scale 60%hebben; of ECOG -prestatiestatus ≤ 2 (zie paragraaf 11.3).

9. Normaal orgaan- en mergfunctie [ondersteunende zorg is toegestaan per institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie]

   1. Hemoglobine ≥ 8 g/dl
   2. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000/μl
   3. Ploedplaatjestelling ≥ 75.000/μl, zonder bloedplaatjestransfusie binnen 96 uur voorafgaand aan de inschrijving
   4. Absoluut lymfocyten aantal (ALC) ≥ 150/μl

   5. PT/INR, PTT ≤ 1,5 x Uln voor leeftijd

      Adequate nier-, lever-, hart- en longfunctie gedefinieerd als:

   6. Serumcreatinine <1,5 x uln voor leeftijd en geslacht, of creatinine -klaring of GFR (radio -isotoop of iothalamaat) ≥ 70 ml/min/1.73 M2
   7. Serum alt of ast ≤ 3x uln
   8. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, tenzij het onderwerp het syndroom van Gilbert heeft
   9. Cardiale uitstelfractie ≥ 45%
   10. Geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echo
   11. Geen klinisch significante ECG -bevindingen
   12. Geen klinisch significante pleurale effusie
   13. Pulsoximetrie ≥ 92% op kamerlucht, of gedwongen vitale capaciteit ≥ 50% van de voorspelde waarde
10. Niet zwanger: vrouwen van het vruchtbare potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben.
11. Anticonceptie: proefpersonen van kinderdragende of kindervaderpotentieel moeten bereid zijn anticonceptie te oefenen vanaf het moment van inschrijving in deze studie en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het preparatieve regime of voor zolang auto T-cellen detecteerbaar zijn in perifeer bloed.
12. Moet geïnformeerde toestemming geven. Alle proefpersonen ≥ 18 jaar oud moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven. Voor proefpersonen <18 jaar oud of volwassenen met beperkte besluitvormingscapaciteit, moet hun legale geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) (d.w.z. ouder of voogd) geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische proefpersonen zullen worden opgenomen in de geschikte discussie en instemming van de leeftijd zullen worden verkregen voor die van> 7 jaar, indien van toepassing. Als een minderjarige ouder wordt tijdens de deelname van deze studie, zal hij/zij worden gevraagd om als volwassene te heroverwegen.

Uitsluitingscriteria

1. Elke patiënt met metastatische ziekte buiten het centraal zenuwstelsel.
2. Onwillige of niet in staat, naar het oordeel van de onderzoeker, om een CSF -reservoir (Ommaya of Rickham) te laten plaatsen. Is niet van toepassing op onderwerpen met een reeds bestaand apparaat dat geschikt is voor ICV-afgifte van CAR T-cellen en ICP-monitoring.
3. Klinisch bewijs van actieve/lopende significante verhoogde intracraniële druk (d.w.z. naderende hernia) of ongecontroleerde aanvallen.
4. Eerdere ontvangst van een chimere antigeenreceptor (CAR) gebaseerde therapie.
5. Momenteel antistollingstherapie ontvangen.

6. Bekende geschiedenis van infectie met HIV of hepatitis B (HBSAG-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief).

   Uitzondering: een geschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan als de virale belasting niet detecteerbaar is per kwantitatieve PCR- en/of nucleïnezuurtests.

7. Zwangerschap of borstvoeding bij een postpartum vrouwtje.
8. Bekende gevoeligheid of allergie voor alle middelen/reagentia die in deze studie worden gebruikt.
9. Geschiedenis van eerdere andere maligniteit. Uitzondering: eerder gediagnosticeerd en definitief behandeld meer dan 5 jaar voorafgaand aan de inschrijving of wiens prognose goed genoeg wordt geacht om surveillance niet te rechtvaardigen.
10. Primaire immunodeficiëntie of geschiedenis van auto -immuunziekten (bijv. Crohn's, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eind orgaanletsel of vereisen systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen in de afgelopen 2 jaar.
11. Geschiedenis van myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
12. Significante medische ziekten of slecht gecontroleerde aandoeningen die, in het oordeel van de onderzoeker, het onderwerp een onaanvaardbaar risico op complicaties hebben, inclusief maar niet beperkt tot: ongecontroleerde diabetes mellitus, chronische obstructieve pulmonale ziekte, pulmonale fibrose, klinisch significante inflammatoire aandoeningen, immunodes, immunodes, immunodes, immunodes, immunodical (e.g. Corticosteroïde therapie of andere immunosuppressieve therapie), nierfalen inclusief patiënten die dialyse nodig hebben of klinisch significante leverdisfunctie.
13. Naar het oordeel van de onderzoeker zullen het onderwerp of de ouders/zorgverleners (zoals vereist) niet kunnen voldoen aan de onderzoeksprocedures die zijn uiteengezet in het studieprotocol inclusief follow-upbezoeken.